脂肪细胞通过β2-微球蛋白调控肥胖相关慢性炎症的新机制

本研究揭示了肥胖状态下脂肪细胞通过上调β2-微球蛋白（B2M）驱动慢性炎症的双重机制：一方面通过MHC-I抗原呈递途径直接激活CD8+T细胞，另一方面通过HFE/B2M-TFR2-hepcidin-FPN轴引发铁过载和脂肪细胞铁死亡（ferroptosis），进而促进ATM向M1表型极化。该发现为肥胖相关代谢紊乱提供了新的治疗靶点。

当我们谈论肥胖时，往往只关注体重的数字变化，却忽略了其背后隐藏的代谢风暴。全球近半数成年人超重的现实，使肥胖成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。更令人担忧的是，肥胖就像一株"毒草"，其根系——慢性炎症在脂肪组织中的蔓延，会逐渐侵蚀全身各个器官，最终引发2型糖尿病（T2DM）、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）和心血管疾病等一系列并发症。在这场代谢风暴中，脂肪细胞与免疫细胞的异常对话扮演着关键角色，然而这场对话的具体内容始终是个未解之谜。

在最新发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究中，陆军军医大学吴玉章团队揭开了这场细胞对话的神秘面纱。研究发现，肥胖状态下肥大的脂肪细胞竟能像交响乐指挥家一样，通过上调β2-微球蛋白（B2M）同时激活两条炎症通路，精心"编排"着一场慢性炎症的"交响乐"。

关键技术方法

研究采用脂肪细胞特异性B2M基因敲除（B2m^cKO）小鼠模型，结合RNA-seq转录组分析、流式细胞术、免疫共沉淀等技术。通过腺相关病毒AAV9介导的脂肪组织靶向基因敲降，以及原代脂肪细胞与免疫细胞共培养体系，验证B2M的病理功能。人类样本包括肥胖患者和健康对照者的内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）。

B2M在肥大脂肪细胞中上调

转录组分析发现，肥胖小鼠脂肪细胞中抗原加工呈递通路和铁摄取转运通路显著富集，而B2M正处于这两个通路的交汇点。实验证实B2M在肥胖小鼠脂肪组织中特异性上调，且与脂肪组织比例呈正相关。体外实验显示棕榈酸（PA）处理可诱导3T3-L1脂肪细胞B2M表达上调。

脂肪细胞特异性B2M缺失改善肥胖及相关代谢紊乱

在高脂饮食（HFD）诱导下，B2m^cKO小鼠体重增加减缓，脂肪细胞体积减小，肝脏脂质沉积改善。葡萄糖耐量试验（IPGTT）和胰岛素耐量试验（IPITT）显示其葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性显著提高，血清脂质参数和炎症细胞因子水平也明显改善。

B2M缺失抑制脂肪组织炎症免疫细胞积聚

流式细胞术分析显示，B2m^cKO小鼠脂肪组织中CD45⁺免疫细胞总数减少，其中CD11b⁺F4/80⁺脂肪组织巨噬细胞（ATM）和CD8⁺T细胞减少最为显著。M1/M2比率和CD8⁺T细胞/CD8^-T细胞比率降低，IFNγ⁺炎症细胞特别是IFNγ⁺CD8⁺T细胞数量明显下降。

肥大脂肪细胞通过B2M依赖的细胞接触激活CD8⁺T细胞

研究发现HFD可显著上调脂肪细胞MHC-I分子表达及其膜定位，而B2M缺失可阻断这一过程。共培养实验证实，只有通过直接细胞接触，PA处理的肥大脂肪细胞才能激活CD8⁺T细胞，诱导其增殖和CD69表达上调，而B2M缺失或Transwell分隔培养均抑制此效应。

B2M缺失阻止HFD诱导的脂肪细胞铁过载

肥胖小鼠脂肪细胞出现铁储存增加，表现为铁蛋白重链（FTH）和轻链（FTL）表达上调，总铁含量升高。机制研究表明，HFD促使遗传性血色素沉着症蛋白（HFE）从与转铁蛋白受体1（TFR1）结合转向与TFR2结合，激活hepcidin表达，导致铁输出蛋白（FPN）下调，引发细胞内铁过载。B2M缺失破坏了HFE与TFR1/TFR2的相互作用，逆转了铁代谢紊乱。

B2M缺失缓解脂肪细胞铁死亡及M1极化

铁过载引发脂肪细胞活性氧（ROS）和脂质过氧化水平升高，谷胱甘肽（GSH）水平下降，呈现典型铁死亡特征。透射电镜显示肥胖小鼠脂肪细胞线粒体萎缩、膜密度增加。共培养实验表明，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）可阻断肥大脂肪细胞诱导的M1极化。免疫荧光显示肥胖脂肪组织中4-羟基壬烯醛（4-HNE）阳性的铁死亡脂肪细胞被F4/80⁺CD11c⁺M1型ATM形成的冠状结构包围。

靶向干预B2M的治疗潜力

AAV9介导的脂肪组织靶向B2M敲降可有效缓解HFD诱导的小鼠肥胖、脂肪炎症及代谢异常。人类脂肪转录组数据分析显示，B2M表达与BMI、胰岛素抵抗（HOMA-IR）等指标正相关，且肥胖患者脂肪细胞中B2M、MHC-I及铁代谢相关蛋白显著上调。

结论与展望

该研究首次揭示脂肪细胞通过B2M同时调控抗原呈递和铁代谢两条平行通路，在肥胖相关慢性炎症中发挥核心作用。这不仅深化了对脂肪组织免疫代谢调控网络的理解，也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的靶点。特别是AAV介导的脂肪靶向干预策略，展现出良好的转化应用前景。未来研究将聚焦于鉴定脂肪细胞通过MHC-I呈递的肥胖相关内源性抗原，以及探索B2M抑制剂在临床治疗中的可行性。

这项研究如同解开了一把双刃剑的奥秘：脂肪细胞通过B2M这把"钥匙"，同时开启了免疫激活和铁死亡两道"炎症之门"。而阻断这把钥匙，或许就能为亿万肥胖患者打开一扇通往健康的新大门。