Nature：不同的GPCR配体如何实现不同程度的激活

G蛋白偶联受体（GPCR）被细胞外的配体激活后，将信号传递至细胞内。这些信号主要通过激活G蛋白来传递，进而产生多种生理效应。

由于在生长、代谢和神经递质信号传导中发挥着重要作用，GPCR是极具潜力的药物靶点，占美国FDA批准药物总数的三分之一。然而，与同一GPCR结合的不同配体如何引发不同程度的效应，目前还知之甚少，这阻碍了药物研发进程。

圣裘德儿童研究医院领导的一项新研究表明，不同配体（又称为激动剂）激活μ-阿片受体的速度，解释了激动剂如何对同一GPCR产生不同的影响。μ-阿片受体是一种众所周知的GPCR，也是吗啡和可待因等镇痛药物的靶点。

这项研究成果于12月22日在线发表于 《Nature》上。

研究中提到了动力学陷阱（kinetic trap），这是指某种物质（此处指GPCR）在激活过程中陷入中间构象，需要消耗大量能量才能脱离这种状态。想象一下，一个小球从山坡上滚下来，被一个小坑阻挡而减速；而另一个更大的球则可能一路滚下山坡，速度更快，不受这个坑的影响。

大多数GPCR在与激动剂结合后，通过改变自身构象来激活并释放结合的G蛋白，进而开始信号传导。这些构象变化必须跨越动力学陷阱。

研究发现，不同的激动剂可以推动GPCR跨过这些陷阱，只是速度不同，就像不同大小的球滚下山坡一样。即使最终状态的结构相同，但这些过程的速度差异也解释了效果为何不同。

通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Georgios Skiniotis博士表示：“我们发现，GPCR的部分激动剂在激活过程中改变构象时，系统会因卡在特定步骤上而减慢反应速度。”

“无论激动剂的激活强度如何，步骤本身保持不变，但较弱的激动剂需要更长时间才能完成这些步骤，这与其效力相关。”

研究人员通过获取GPCR-G蛋白激活过程中多个中间状态的结构，揭示了变化的根本原因。他们将μ-阿片受体的部分激动剂、完全激动剂和超级激动剂进行对比，并利用冷冻电镜（cryo-EM）捕捉了G蛋白释放随时间变化的图像。

“我们发现，部分激动剂会让GPCR更长时间地陷入‘动力学陷阱’，”Skiniotis解释说。“超级激动剂和完全激动剂能迅速促使G蛋白解离，但部分激动剂会在准稳定状态上停留更长时间。”

科学家们发现，G蛋白激活需要结合的GPCR和激动剂复合物克服能量障碍，完成一系列中间构象变化。完全激动剂和超级激动剂赋予GPCR更强的动态能力，使其能够快速跨越这些构象变化之间的能量障碍，其中超级激动剂的表现优于完全激动剂。

部分激动剂则导致复合物结构更加僵硬，难以突破这些能量障碍，尤其是在激活过程接近尾声时，更容易陷入动力学陷阱。值得注意的是，部分激动剂最终也能激活GPCR，只是速度远慢于完全激动剂和超级激动剂，这清晰解释了三者作用强度的差异。 

“这一认知或许有助于我们更好地了解GPCR的作用机制，并指导新一代药物的设计，使其能够利用这些动态特性，在确保安全性的同时保持良好疗效，”Skiniotis谈道。