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阻止细胞的蛋白质工厂制造臭名昭著的致癌蛋白MYC可以阻止失控的肿瘤。
阻止细胞的蛋白质工厂制造臭名昭著的致癌蛋白MYC可以阻止失控的肿瘤。
几十年来，科学家们一直试图通过破坏肿瘤中发现的突变蛋白来阻止癌症。但许多癌症设法克服了这一点，并继续发展。
现在，加州大学旧金山分校的科学家们认为，他们可以阻止一种关键的生长相关蛋白MYC的合成，这种蛋白在70%的癌症中急剧增加。与癌症治疗的其他靶点不同，MYC可能仅仅因为其丰富而危险。
在2月4日发表在《自然细胞生物学》上的一篇论文中，加州大学旧金山分校的研究人员描述了如何抑制MYC水平。他们发现另一种叫做RBM42的蛋白质能使细胞大量产生MYC。
破坏胰腺癌细胞（最致命的癌症之一）中的RBM42，可以阻止它们的生长。研究人员现在认为，可以开发药物来治疗由MYC驱动的许多其他快速增长的癌症。通过阻断RBM42，这些药物将有效阻断MYC。
"MYC是我们所看到的，当癌症对我们试图打败它们的任何措施都具有弹性时。现在我们可以看到控制MYC数量的机制，最终可能有办法阻止它。”该论文的资深作者Davide Ruggero博士说。
MYC最早是在20世纪70年代由加州大学旧金山分校的诺贝尔奖得主Michael Bishop和Harold Varmus发现的。他们是在研究由病毒引起的癌症时发现MYC的。MYC是一种正常的蛋白质，只在癌症中起恶意作用。这一发现彻底改变了癌症研究和癌症治疗。
然而，与其他致癌因素不同，癌变的MYC并不总是发生突变。细胞不断产生MYC并发生癌变，而不直接发生MYC基因突变。病理学家用它作为快速生长的癌症的显微标记物。
“每个人都知道MYC对癌症有多重要，但没有药物可以阻止它，”该论文的第一作者Joanna Kovalski博士说。“所以，我们转而研究MYC的实际制作过程。”
Kovalski使用了一种叫做CRISPRi的方法来寻找影响癌细胞中MYC产生多少的因素。令人惊讶的是，该实验指向了一种名为RBM42的不为人知的蛋白质，直到现在才引起了很多关注。
通过研究胰腺癌患者的基因组数据，Kovalski在MYC细胞中发现了丰富的RBM42。RBM42和MYC患者越多，他们的情况就越糟。
Kovalski和Ruggero想知道RBM42如何影响MYC的产生。
像任何蛋白质一样，MYC是根据储存在MYC基因中的指令构建的。首先，在一个被称为转录的过程中，细胞使用这些指令来制作一个被称为mRNA的蓝图。然后，在一个称为翻译的过程中，细胞的蛋白质工厂，称为核糖体，使用这种mRNA制造MYC蛋白。
科学家们对他们的发现感到惊讶。当他们破坏RBM42时，癌细胞仍然产生MYC mRNA，但停止产生MYC蛋白。这表明RBM42只参与了该过程的第二部分：mRNA转化为蛋白质。
进一步的实验揭示了原因。RBM42重塑MYC mRNA蓝图，使其更容易被核糖体加工。它还将这些mrna导向核糖体，核糖体产生了大量的MYC。RBM42确保MYC得到细胞蛋白工厂的优先处理。
Ruggero说：“像RBM42和MYC这样的蛋白质存在于每个细胞中，但通常受到抑制。”“在癌症期间，我们看到RBM42的行为完全不同，劫持核糖体与这些特定的mrna一起工作，并执行癌症的命令。”
研究人员尝试在培养皿中干扰癌细胞中的RBM42，然后在小鼠中。在这两种情况下，当他们去除RBM42时，核糖体停止制造MYC，胰腺肿瘤停止生长。
Ruggero说：“RBM42似乎真的是一些最严重癌症的致命弱点。”
Kovalski、Ruggero和他们在加州大学旧金山分校的同事们认为，小分子可以干预这一过程，就像分子扳手干扰癌症的齿轮一样。
“翻译控制应该成为我们治疗癌症努力的前沿和中心，”Kovalski说。“我们现在有了很好的基础来干预增长最快的癌症，并为患者带来改变。”
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