编辑推荐：
海德堡大学生物化学中心的研究人员首次成功地以高分辨率描绘了一个有缺陷的“阻断”剪接体，并重建了它在细胞中是如何被识别和消除的。
剪接体是产生满足生物体重要功能的蛋白质的基本要求。剪接体的错误功能会导致各种严重的疾病。海德堡大学生物化学中心（BZH）的研究人员首次成功地以高分辨率描绘了一个有缺陷的“阻断”剪接体，并重建了它在细胞中是如何被识别和消除的。这项研究是与澳大利亚国立大学的同事合作进行的。
所有生物体的遗传信息都包含在DNA中，高等生物体中的大多数基因都以镶嵌式的方式结构。因此，细胞能够“读取”储存在这些遗传镶嵌颗粒中的构建蛋白质的指令，它们首先被复制成mRNA或信使RNA的前体。然后剪接体将它们转化为成熟的、功能性的mRNA。为了做到这一点，这个位于细胞核中的大型蛋白质-RNA复合物从mRNA前体中去除非编码部分（内含子），并将编码部分（外显子）连接起来，形成连续的信息链。这个过程中的错误，也被称为剪接，是遗传性疾病的常见原因之一，并与神经发育障碍和癌症等疾病有关。已知剪接体具有质量控制机制，但机制细节尚不清楚。
在他们的实验中，由BZH主任Irmgard Sinning教授领导的海德堡研究人员使用了裂变酵母Schizosaccharomyces pombe，这是一种在细胞生物学中经常使用的模式生物。利用分子标记，他们鉴定并纯化了有缺陷的剪接体，并通过冷冻电镜对其进行结构检查。“剪接体中心基本稳定的结构使我们能够获得高分辨率的信息。这意味着在细胞质量控制过程中被丢弃的剪接体第一次可以在原子水平上进行解析，”结构生物学家说。BZH的Komal Soni博士解释说：“然而，分析与剪接体外围灵活结合的成分是我们工作的主要挑战。”
基于这些结构信息，科学家们能够了解剪接过程中发生的错误，剪接体如何识别错误过程并随后终止剪接，从而分类出有缺陷的复合体。利用这些详细的结构，研究人员还能够模拟潜在的分子机制。参与细胞质量控制过程的蛋白质在从裂变酵母到人类的真核生物中都是保守的。因此，科学家们假设，在进化过程中，识别和分类有缺陷剪接体的机制基本保持不变。
这项研究是Sinning教授和Tamas Fischer博士（堪培拉澳大利亚国立大学RNA监测专家）团队长期合作的一部分。马克斯·普朗克多学科科学研究所（哥廷根）的Henning Urlaub博士研究小组也参与了研究。这项工作由德国研究基金会和澳大利亚研究委员会资助。该研究结果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。
Structures of aberrant spliceosome intermediates on their way to disassembly
生物通微信公众号
生物通 版权所有
