编辑推荐：
根据最近在小鼠身上的发现，这些细胞主要依靠葡萄糖而不是星形胶质细胞的乳酸来产生能量。
大脑是一个新陈代谢的发电站：尽管它只占身体总重量的2%，但它消耗了大约20%的身体能量。它的大多数细胞依靠葡萄糖来产生能量，但根据20世纪90年代一个有争议的假设，活跃的神经元为了效率需要乳酸，这是星形胶质细胞中葡萄糖代谢的副产品。
最近的研究结果为这个长期存在的争论火上浇油。根据10月份发表在《Science Advances》上的一项研究，缺乏GLUT1（细胞的主要葡萄糖转运体）的小鼠的星形胶质细胞比对照细胞消耗更少的葡萄糖，但即使在压力下，动物的认知能力仍然得到了大力支持。结果表明，这些小鼠的神经元直接使用了更多的葡萄糖。
纳瓦拉大学药理学和毒理学教授、首席研究员Maite Solas说：“我认为消除GLUT1会导致一切都出问题。但当我们把它敲除了，我们发现恰恰相反：大脑开始消耗更多的葡萄糖——尽管我们仍然不知道是怎么回事。”
Solas的工作加入了过去十年的一系列研究，这些研究表明神经元使用星形胶质细胞的乳酸作为其主要能量来源并不常见。
慕尼黑路德维希·马克西米利安大学（Ludwig Maximilian University of Munich）系统代谢神经内分泌学教授Cristina García-Cáceres说，在某些情况下或大脑区域，乳酸盐可能更多地充当神经元的信号而不是燃料，尽管其确切作用尚不清楚。“我们仍然不知道乳酸的作用。”
Pierre Magistretti实验室的博士后研究员，后来在瑞士洛桑联邦技术研究所（Swiss Federal Technology Institute of Lausanne）的Luc Pellerin首次提出“星形细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）假说“有点异端 。
Pellerin和Magistretti根据一系列研究结果提出星形胶质细胞为活跃的神经元提供乳酸，其中包括星形胶质细胞在代谢糖原（葡萄糖的一种储存形式）时释放乳酸，以及神经递质谷氨酸刺激星形胶质细胞中葡萄糖的摄取和分解。多年来，脑部扫描、对神经退行性疾病的研究以及从星形胶质细胞到神经元的乳酸穿梭的证据证实了他们的想法。
但在此过程中，其他研究也对ANLS提出了质疑。例如，在刺激期间，大脑切片和小鼠的神经元主要依赖葡萄糖，而不是星形胶质细胞的乳酸。
海德堡大学神经生理学教Oliver Kann说：“如果你完全用乳酸盐代替葡萄糖，就会出现问题。”例如，Kann的团队发现在大脑切片中加入乳酸会引起与注意力和记忆相关的脑电波模式的紊乱，这需要高水平的能量。
这些和其他相互矛盾的发现导致一些研究人员提出了另一种假设，即神经元向星形胶质细胞提供乳酸。这种转换已经发生在视网膜上，那里的神经胶质细胞不能分解葡萄糖，只能依靠光感受器（一种特殊类型的神经元）产生的乳酸。
但是，杰克逊实验室的副教授Kristen O 'Connell说，10月份的研究结果提出了另一种可能性——大脑比以前认为的要灵活得多，它可以适应使用不同的能量来源。
Luc Pellerin说：”现在的问题是要更好地理解（乳酸）在特定条件下的具体作用。”
GLUT1敲除小鼠在脑和脊髓周围的液体中保持稳定的葡萄糖水平，表明神经元可以在缺乏乳酸穿梭的情况下有效地利用葡萄糖。这些动物在记忆任务中的表现与受体完整的小鼠一样好，即使它们被喂食与认知能力丧失有关的高脂肪饮食。这种灵活性可能有助于预防阿尔茨海默病和与年龄相关的认知能力下降等疾病，这些疾病与大脑中葡萄糖的使用减少有关。
Connell说：“这个系统中有一种有趣的能力，这是理解为什么一个人能够抵抗年龄或阿尔茨海默氏症的有害影响，而另一个人却不能的关键。”
Pellerin说：“神经元也会使用葡萄糖，但如果可能的话，它们更喜欢使用乳酸。”他补充说，这种平衡可以根据情况和大脑区域而改变。“现在的问题是试图更好地理解（乳酸）在某些条件下的具体作用。”新的发现指出了在没有乳酸时的代偿反应。
但是导致葡萄糖摄取增加的潜在机制和特定的细胞类型，以及神经元活动如何触发星形胶质细胞中葡萄糖分解为乳酸的机制仍不清楚。
另一个问题涉及星形胶质细胞在白质中的作用，在白质中轴突被少突胶质细胞覆盖。根据2024年的一项研究，当葡萄糖缺乏时，少突胶质细胞的脂质分解可以作为白质的能量储备。
现在是阿卜杜拉国王科技大学（King Abdullah University of Science and Technology）生物科学杰出教授的Magistretti说，他并不为这些新发现所左右，他坚持认为，在典型情况下，高度活跃的神经元主要依靠乳酸盐提供能量，而葡萄糖则是产生抗氧化剂的燃料。他指出，他的团队未发表的工作表明，减少小鼠中GLUT1的表达可以激活其他葡萄糖转运蛋白，从而导致大脑中葡萄糖摄取的总体增加。
Magistretti和他的合作者报告说，除了作为大脑燃料，乳酸从星形胶质细胞到神经元的运输可能支持大鼠长期记忆的形成。Magistretti说，这些发现表明星形胶质细胞中乳酸的产生与驱动记忆形成的神经元基因表达的变化之间存在联系。他补充说，在免疫系统中，乳酸盐作为影响基因表达的信号，甚至可能修饰某些蛋白质。
Magistretti说，如果是这样的话，促进星形胶质细胞乳酸生成的药物可以作为治疗阿尔茨海默病和其他与葡萄糖摄取减少有关的疾病的潜在治疗方法，他和他的同事正在通过一家初创公司GliaPharm探索这种可能性。他说，他们希望在今年晚些时候开始一种分子的第一阶段临床试验，这种分子可以增加乳酸在培养细胞和小鼠中的穿梭。
更好地了解星形胶质细胞的代谢变化，可能也会为肥胖和其他破坏能量平衡的疾病带来新的治疗目标，因为星形胶质细胞在大脑的能量平衡中起着关键作用。
Connell说：“我们没有任何针对星形胶质细胞的药物，这很大程度上是因为我们不了解星形胶质细胞中发生了什么变化，从而不知道该针对什么。”探索替代途径的研究，比如十月的研究，可以为开发更有效的治疗方法提供新的见解。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
