探寻阿尔茨海默病的免疫密码：外周免疫系统的关键作用

在全球老龄化的浪潮中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）这个 “大脑的窃贼” 正逐渐成为严重威胁人类健康的重大挑战。随着年龄的增长，越来越多的人被 AD 盯上，它不仅让患者的生活质量直线下降，也给家庭和社会带来了沉重的负担。

长久以来，科学家们一直致力于揭开 AD 的神秘面纱，以往研究大多聚焦在淀粉样斑块和神经原纤维缠结上。但近年来，越来越多的证据表明，外周免疫系统在 AD 的发病过程中扮演着极为重要的角色，这就像在黑暗中点亮了一盏新的明灯，为 AD 研究开辟了新方向。不过，外周免疫系统到底是如何影响 AD 的，其中的具体机制还充满了未知。比如，外周免疫细胞是怎么突破重重防线进入中枢神经系统（central nervous system，CNS）的？它们与大脑中的小胶质细胞（CNS 中的免疫细胞）又有着怎样的 “互动”？这些问题就像一团团迷雾，笼罩着 AD 研究领域，亟待科学家们去拨开。

为了找到这些问题的答案，众多科研人员不断探索。其中，相关研究人员在某期刊上发表了题为《外周免疫系统在阿尔茨海默病中的作用：免疫 - CNS 通讯和潜在治疗靶点》的论文。这项研究深入剖析了外周免疫系统与 AD 之间的复杂关系，发现血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏是外周免疫细胞进入 CNS 的 “突破口”，这些免疫细胞进入大脑后，会加剧神经炎症，加速 AD 的发展进程。同时，研究还揭示了外周免疫细胞与小胶质细胞之间存在着复杂的相互作用，它们共同形成了一个 “恶性循环”，不断推动着疾病的恶化。此外，研究人员还关注到免疫因子的失调在 AD 发病中也起着关键作用。这些发现为 AD 的治疗提供了新的潜在靶点，就像是为攻克 AD 这座 “堡垒” 找到了新的突破口，意义重大。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。他们通过构建转基因小鼠模型，模拟 AD 的发病过程，让研究人员能够在可控的环境下观察疾病的发展。利用体外 BBB 系统，研究人员可以直观地研究血脑屏障的功能变化，以及免疫细胞穿越血脑屏障的机制。单细胞 TCR 测序分析则帮助研究人员深入了解免疫细胞的特性和功能，从单细胞层面揭示免疫细胞在 AD 中的变化规律。

下面，让我们深入了解一下这项研究的具体成果。

血脑屏障原本是大脑的一道坚固 “防线”，由紧密相连的内皮细胞等组成，能有效阻挡外界物质和血源性免疫细胞，维持 CNS 的稳定。但在 AD 的影响下，这道防线逐渐变得脆弱。Aβ 肽的异常积累会导致脑血管淀粉样病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA），进一步破坏血脑屏障的完整性，使得外周免疫细胞，尤其是 CD8⁺ T 细胞有机可乘，大量涌入 CNS。

研究发现，AD 患者血液中的 CD8⁺ T 效应记忆 CD45RA（TEMRA）细胞数量增加，且与认知功能呈负相关。通过单细胞 TCR 测序分析，在 AD 患者的脑脊液中发现了克隆性扩增的 CD8⁺ TEMRA 细胞，这些细胞还带有 Epstein - Barr 病毒（EBV）特异性 T 细胞受体（TCRs）。在动物模型中也观察到了类似现象，比如在 Tau 转基因小鼠中，CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞都出现了克隆性扩增。

进入大脑的 CD8⁺ T 细胞与小胶质细胞之间展开了一场 “有害的对话”。小胶质细胞在 Aβ 和 tau 等神经毒性蛋白的刺激下被激活，释放趋化因子吸引 CD8⁺ T 细胞。而 CD8⁺ T 细胞到达后，会分泌穿孔素和颗粒酶等细胞毒性因子，进一步激活小胶质细胞。被激活的小胶质细胞会释放干扰素 - γ（IFN - γ）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等促炎细胞因子，这些因子不仅会加剧炎症反应，还会促进 Aβ 的产生和聚集，同时阻碍 Aβ 的清除，形成一个不断恶化的循环，加速神经退行性变。在 tauopathy 小鼠模型和 AD 患者的大脑中，都能观察到在 tau 病理富集区域，CD8⁺ T 细胞数量显著增加，这进一步证实了它们在神经退行性变中的不良作用。

CD4⁺ T 细胞就像一支具有多种 “作战模式” 的部队，它具有很强的可塑性，能根据不同的细胞因子环境分化成不同的效应亚群，在 AD 发病过程中扮演着复杂的角色。

其中，促炎亚群，如辅助性 T 细胞 1（Th1）和 Th17 细胞，会给大脑带来麻烦。Th1 细胞通过分泌 IFN - γ 激活小胶质细胞，虽然在一定程度上有助于清除 APP/PS1 小鼠大脑中的淀粉样斑块，但过度激活的 Th1 细胞会产生过多的 IFN - γ 和 TNF - α，导致 Aβ 积累和小胶质细胞过度激活，进而加重神经炎症和认知障碍。Th17 细胞则能大量浸润大脑，分泌多种细胞因子，如 IL - 17 A、IL - 23 等，引发神经炎症反应，加速 AD 进程。研究发现，在 APP/PS1 转基因小鼠中，过继转移 Aβ 特异性 Th1 和 Th17 细胞会加速记忆损伤，而中和 IL - 17 则能改善认知和突触功能。

不过，CD4⁺ T 细胞中也有 “正义的力量”，如 Th2 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）具有神经保护作用。Th2 细胞受到 Aβ 刺激后，能抑制 Th1 和 Th17 细胞产生 IFN - γ，下调小胶质细胞中 CD86 和 CD40 的表达，减轻炎症反应。在 APP/PS1 小鼠中，给予纯化的 Th2 细胞能降低血浆中多种炎症因子和 Aβ 水平，改善认知功能。Tregs 能通过分泌 IL - 10 和 TGF - β 等抗炎细胞因子，抑制效应 T 细胞的激活和增殖，控制免疫反应。AD 患者大脑中 Tregs 数量减少，与促炎细胞因子的过量产生有关。在 APP/PS1 小鼠中，外周给予低剂量的人 IL - 2 能选择性诱导 Tregs 扩增，改善认知功能，目前低剂量 IL - 2 疗法已进入 AD 治疗的 2 期临床试验。此外，直接转移 Tregs 也能减轻 5×FAD 小鼠的 AD 症状，但也有研究发现，暂时耗尽 FOXP3⁺ Tregs 在某些情况下也能减轻 AD 病理，这表明 Tregs 的调节作用十分复杂，需要进一步研究。

巨噬细胞家族，包括边界相关巨噬细胞（BAMs）和单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs），在 AD 发病中也有着重要作用。BAMs 驻扎在大脑边界区域，原本是大脑的 “清洁工”，能帮助清除废物，维持大脑内环境稳定。但随着年龄增长，BAMs 会发生变化，其主要组织相容性复合体 II 类（MHC - II）表达增强，细胞外基质降解能力受损，这会导致血管和淋巴系统功能障碍，增加 AD 风险。在 AD 小鼠模型中，去除 BAMs 会加重 Aβ 沉积和小胶质细胞激活。MDMs 随着年龄积累，参与 Aβ 清除，但随着年龄增长和 AD 病情发展，它们吞噬 Aβ 的能力逐渐下降，部分原因是吞噬受体 TREM2 的表达减少。TREM2 基因的变异与 AD 发病风险增加有关，TREM2⁺巨噬细胞会聚集在淀粉样斑块周围，而 TREM2 缺陷小鼠的炎症和病理情况会减轻。不过，通过抗 PD - 1 抗体阻断免疫检查点，能招募 MDMs 到大脑，促进淀粉样斑块清除，改善 5×FAD 小鼠的认知功能，基于此，抑制相关免疫检查点蛋白 PD - L1 的人源化 IgG1 抗体 IBC - Ab002 已进入 1 期临床试验。

自然杀伤细胞在 AD 发病中扮演着矛盾的角色。在 3×Tg - AD 小鼠模型中，去除自然杀伤细胞具有神经保护作用，能减轻神经炎症、促进神经发生和改善认知功能；而在 APP/PS1 小鼠模型中，增强自然杀伤细胞功能则能减少大脑 Aβ 沉积，提高认知能力。目前，有临床试验正在探索自体自然杀伤细胞疗法（SNK01）在 AD 患者中的治疗潜力，初步结果显示该疗法可能有助于减少大脑 Aβ 和 tau 蛋白水平，减轻神经炎症。

中性粒细胞在 AD 中也没 “闲着”。它们会黏附在毛细血管上，导致脑血流减少甚至阻塞，还会破坏血脑屏障的紧密连接蛋白，增加其通透性。在 5×FAD 和 3×Tg - AD 等转基因小鼠模型中，中性粒细胞会渗出并聚集在淀粉样沉积区域，形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），并表达 IL - 17，加重 AD 病理和认知障碍。不过，针对中性粒细胞的治疗方法显示出了希望，在疾病早期短暂去除中性粒细胞能持续改善认知功能，给予 Ly6G 抗体或 LFA - 1 抑制剂能增加脑血流，减轻 AD 样神经病理变化，改善认知功能。

B 细胞在 AD 患者中会被激活，在周围和大脑实质中积累，产生针对 Aβ 的免疫球蛋白。这些免疫球蛋白虽然可能在一定程度上阻止斑块形成，但也可能损害小胶质细胞功能，加重 AD 病理。研究发现，在 5×FAD 和 APP/PS1 小鼠中，去除 B 细胞能减缓疾病进展，但在疾病早期去除 B 细胞却会加速认知衰退和增加 Aβ 负担，这表明 B 细胞在 AD 中的作用复杂，且与疾病阶段有关。

黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT）和 γδT 细胞也参与了 AD 的发病过程。在 5×FAD 小鼠模型中，MAIT 细胞数量逐渐增加并被激活，MR1 表达也升高，而 MR1 缺陷小鼠的淀粉样斑块形成明显减少。γδT 细胞在健康状态下能支持海马神经元的突触可塑性和短期记忆，但在 3×Tg AD 小鼠模型中，它们会在大脑实质和脑膜中大量积累，与认知恶化相关，尤其是产生 IL - 17 的 γδT 细胞，与早期短期记忆缺陷和突触功能障碍有关。

免疫因子的失调在 AD 的病理生理过程中起着关键作用，严重影响着神经免疫轴。

促炎细胞因子，如干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子等，在 AD 患者血浆中显著升高，它们借助血脑屏障的渗漏进入 CNS。干扰素分为 I 型（IFN - I）和 II 型（IFN - II，主要是 IFN - γ）。IFN - I 会激活小胶质细胞，导致突触修剪，而抑制 IFNAR 能减轻 5×FAD 小鼠的小胶质细胞增生和突触损失。IFN - γ 则具有双向作用，生理水平的 IFN - γ 能增强小胶质细胞的吞噬作用，促进 Aβ 清除，但慢性炎症状态下，它会破坏血脑屏障，加重神经炎症和认知障碍。促炎环境还会诱导 NLRP3 炎症小体的形成，引发炎症级联反应，加重神经元损伤。研究发现，在 APP/PS1 转基因小鼠和转基因 Tau22 小鼠中，Nlrp3 基因缺陷能减少淀粉样斑块、减轻 tau 病理，改善认知功能。

β2 微球蛋白（B2M）是 MHC - I 复合物的关键成分，在 AD 和唐氏综合征（Down syndrome，DS）中，它通过多种途径影响认知功能。在 AD 中，B2M 水平升高会与 Aβ 共同聚集，促进淀粉样病理发展，增强神经毒性和神经炎症。实验表明，降低 AD 小鼠模型中的 B2M 水平能减轻认知缺陷和淀粉样斑块负担。在 DS 中，血浆中升高的 B2M 会穿过血脑屏障，抑制 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体活性，破坏突触兴奋性 / 抑制性平衡，导致认知功能障碍。不过，研发出的治疗肽 GluN1 - P2 能竞争性抑制 B2M 与 GluN1 的相互作用，改善 DS 和衰老小鼠模型的突触可塑性和认知能力。

APOE4 基因变异是晚发性 AD 最重要的遗传风险因素。APOE4 会影响 CNS 和外周免疫，它可能会削弱内皮紧密连接，增加血脑屏障通透性，促进神经炎症和 Aβ 沉积，还会损害血脑屏障介导的 Aβ 清除。在中性粒细胞中，APOE4 会加速免疫衰老，导致免疫抑制性 IL - 17 产生的中性粒细胞浸润大脑。研究发现，在不同细胞类型中去除 APOE4 能减轻 AD 病理，改善认知功能。针对 APOE4 的治疗策略，如使用血管紧张素受体阻滞剂等，有望改善血脑屏障功能，延缓 AD 进展。

TREM2 主要在破骨细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中表达，在 AD 小鼠模型中，TREM2 在小胶质细胞中发挥神经保护作用。TREM2 基因敲除或 R47H 突变会导致斑块相关小胶质细胞减少，加重 Aβ 毒性和 tau 病理，而 TREM2 激活抗体则能减少淀粉样斑块形成。TREM2 还会被 α - 分泌酶 ADAM10 和 ADAM17 切割，产生可溶性 TREM2（sTREM2），sTREM2 能促进小胶质细胞存活、Aβ 清除和细胞因子产生，但也会影响血脑屏障功能。在 AD 患者中，sTREM2 水平与疾病阶段、认知下降和神经病理变化相关，可作为 AD 进展的潜在生物标志物。

CD22 原本被认为是 B 细胞受体，后来发现它对 CNS 中的小胶质细胞也有重要调节作用。随着年龄增长或在神经退行性疾病中，小胶质细胞的吞噬功能会下降，而 CD22 作为小胶质细胞吞噬作用的负调节因子，其表达会增加。CD22 与 α2,6 - 连接的唾液酸相互作用，会抑制小胶质细胞的吞噬作用，促进淀粉样斑块的形成和传播。可溶性 CD22（sCD22）是炎症和小胶质细胞功能障碍的标志物，在 AD 患者外周血中升高，与大脑中的淀粉样负担和认知下降相关。抑制 CD22 活性能增加小胶质细胞的吞噬作用，改善小鼠模型的认知功能，因此 CD22 及其相关途径是潜在的治疗靶点。

这项研究全面地揭示了外周免疫系统在 AD 发病机制中的重要作用，为我们理解 AD 提供了一个全新的视角。研究人员通过多种技术方法，深入探究了外周免疫细胞与 CNS 之间的复杂相互作用，以及免疫因子失调对 AD 病理的影响。这些发现为开发治疗 AD 的新策略提供了丰富的潜在靶点，比如针对特定免疫细胞或免疫因子进行干预，有望减缓甚至阻止 AD 的进展。同时，研究还强调了进一步研究外周免疫细胞在 AD 中阶段特异性机制的重要性，以及寻找新的早期诊断生物标志物的必要性。这不仅有助于我们更深入地了解 AD 的发病机制，也为未来 AD 的临床治疗和诊断带来了新的希望，为攻克这一困扰人类健康的难题指明了方向。