胃癌，这个 “健康杀手” 在全球范围内肆虐，每年都有大量的人被它夺走生命。尤其是在东亚地区，超过五分之三的胃癌病例发生于此。尽管如今有手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段，但晚期胃癌患者依然面临着极高的局部复发和远处转移风险，5 年生存率也不尽如人意。

这背后的一个重要原因，就是胃癌存在着显著的个体分子异质性。这种异质性使得现有的标准治疗方案难以精准地发挥作用，也给预后预测带来了极大的挑战。为了攻克这个难题，科学家们不断探索，提出了各种分子分类方法，像 TCGA 提出的将胃癌分为微卫星不稳定（MSI）、爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）、染色体不稳定（CIN）和基因组稳定（GS）四种亚型，以及 ACRG 基于转录数据划分的四种分子亚型。然而，这些分类系统虽然有一定的价值，但仍无法完全满足临床需求。

与此同时，一种名为唾液酸代谢（SiaM）的过程引起了科学家们的注意。唾液酸代谢就像是细胞表面的 “装饰师”，它能把唾液酸单位添加到寡糖和糖蛋白的末端，形成带负电荷的糖衣，这个糖衣在细胞的增殖、黏附、迁移等过程中起着至关重要的作用。在癌症领域，异常的唾液酸代谢已经被发现与肿瘤的免疫逃逸、转移以及化疗耐药等密切相关。比如说，在乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中，都能看到唾液酸代谢异常的身影。科学家们还发现，针对唾液酸代谢的抑制剂在临床前模型中展现出了抑制肿瘤的潜力，这让大家看到了新的希望。

不过，在胃癌研究中，唾液酸代谢还有许多未解之谜。比如，胃癌中唾液酸代谢的分子景观及其免疫和临床意义是什么？不同胃癌患者临床结局的差异，是不是由特定的唾液酸代谢表型所驱动的？这些问题就像一团迷雾，笼罩在科学家们的心头，亟待解决。

为了揭开这些谜团，浙江大学医学院附属第一医院的研究人员进行了深入研究，并在《Cancer Cell International》期刊上发表了题为 “A metabolic classification based on sialic acid metabolism predicts peritoneal metastasis and prognosis in gastric cancer” 的论文。研究人员通过一系列的研究，得出了重要结论：他们成功建立了一种基于唾液酸代谢的新型代谢分类系统，将胃癌患者分为三种亚型，这三种亚型在肿瘤微环境特征和临床结局方面存在明显差异；还构建了一个包含六个基因的风险模型，这个模型能够有效预测胃癌患者的腹膜转移和预后情况；此外，他们发现 ST3GAL1 在胃癌的进展和转移中发挥着重要作用，有望成为潜在的治疗靶点。这些发现对于指导胃癌患者的预后分层和个体化治疗具有重要意义。

研究人员为开展这项研究，用到了多个关键技术方法。他们从多个公共数据库和自己的机构收集了大量的临床数据和样本，包括 956 例胃癌患者的转录数据和 20 例胃癌患者的蛋白质组数据等。通过共识聚类分析，依据唾液酸代谢相关基因的表达情况对胃癌患者进行分类。利用多种算法，像 ssGSEA、GSEA 等，对差异表达基因进行功能注释和通路富集分析。还借助单细胞转录组分析，深入探究唾液酸代谢在肿瘤免疫浸润中的作用。最后，通过构建临床预测模型，并在多个独立队列中进行验证，评估模型的预测性能。

下面我们来详细看看研究结果。

研究人员的研究流程就像一场精心策划的 “解谜之旅”。他们先是收集了来自公共数据库的 5 个队列共 956 例胃癌患者的数据，以及来自自己机构的 2 个队列共 56 例胃癌患者的数据。把 ACRG 队列当作 “训练场”，其他队列作为 “验证场”。同时，从 MsigDB 数据库获取了包含 31 个唾液酸代谢相关基因的基因集。接下来，基于这些基因的表达进行共识聚类分析，在 ACRG 队列中找出不同的代谢簇。然后深入研究唾液酸代谢分类与临床病理特征和生存结局的关系，从分子层面探索不同唾液酸代谢簇在信号通路和肿瘤微环境特征上的差异。由于发现代谢分类和胃癌腹膜转移关系紧密，他们又开发并验证了一个六基因模型，用于预测多个队列中胃癌的腹膜转移、生存结局和免疫治疗反应。最后，鉴于 ST3GAL1 在模型中的关键地位，研究人员还在体外和体内探究了它在胃癌进展和转移中的生物学功能。

研究人员先对 ACRG 队列中正常胃组织和胃癌样本的 31 个唾液酸代谢相关基因的转录表达进行比较。这一比较就像是在寻找隐藏的 “宝藏线索”，他们发现了 20 个表达失调的基因，这些基因涉及唾液酸的合成、降解、储存和转移等多个代谢过程。接着，研究人员进行了无监督共识聚类分析，就像给胃癌患者 “分组” 一样，根据各种分析结果，将患者分为了 Cluster A、Cluster B 和 Cluster C 三个组。

有趣的是，不同组的患者有着截然不同的临床病理特征。Cluster C 组就像一个 “危险区域”，这里面晚期 TNM 分期的患者比例更高，弥漫型肿瘤更多，而且转移率也明显高于其他两组，尤其是和腹膜转移密切相关。从生存情况来看，Cluster C 组的患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）都比其他两组差很多。这些结果初步表明，研究人员成功建立了一种新的代谢分类系统，能够把胃癌患者按照不同的临床病理特征和生存结局区分开来。

为了弄清楚唾液酸代谢相关的潜在生物学过程，研究人员对三个唾液酸代谢簇进行了差异基因分析。他们发现这些差异表达基因参与了很多肿瘤相关的生物学过程，比如细胞黏附、胶原蛋白原纤维组织、细胞外基质（ECM）组织等，就像是肿瘤生长和转移的 “幕后推手”。

在信号通路方面，这些基因与黏着斑、细胞黏附分子等信号通路有关。而且，通过各种分析方法发现，Cluster C 组中与癌症转移和免疫反应相关的通路更加活跃，唾液酸结合信号也显著富集，肿瘤细胞的转移潜能更高。这一系列结果表明，异常的唾液酸代谢活动可能是导致胃癌患者侵袭性生物学行为和不良临床结局的重要代谢特征之一。

在肿瘤研究中，肿瘤微环境（TME）是一个重要的 “战场”，它与肿瘤的发生、发展密切相关。虽然之前有研究报道了唾液酸与结直肠癌和胰腺癌中免疫抑制性 TME 的关系，但在胃癌中这方面的研究还很少。

研究人员通过对 TME 进行综合分析发现，Cluster C 组的免疫、基质和 ESTIMATE 评分更高，这意味着这个组的肿瘤微环境更加复杂。在细胞成分方面，Cluster C 组中内皮细胞、成纤维细胞等细胞的水平较高，同时还有更多的幼稚 / 静止和免疫抑制细胞，免疫检查点也高度富集，这使得 Cluster C 组的肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的攻击，对免疫治疗也更不敏感。相比之下，Cluster A 组的患者对免疫治疗更敏感。这些结果表明，TME 景观的差异决定了不同唾液酸代谢簇的肿瘤生物学和临床病理特征，也为筛选可能从免疫治疗中获益的胃癌患者提供了分子基础。

研究人员利用单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据，对 40 例胃癌样本进行分析，就像用一个 “放大镜” 深入观察肿瘤细胞。他们先对数据进行处理，识别出了 10 种细胞类型。然后发现弥漫型或混合型肿瘤中浆细胞更多，而肠型肿瘤中 CD8⁺ T 细胞更多。

通过对唾液酸代谢活动的评估，他们发现高唾液酸代谢活动的肿瘤免疫浸润特征和弥漫型肿瘤相似。进一步对巨噬细胞进行聚类分析，发现了 M1 样和 M2 样巨噬细胞，并且 SIGLEC3 和 SIGLEC7 在 M2 样巨噬细胞中的表达显著增加。这表明唾液酸代谢可能通过影响巨噬细胞的极化，在肿瘤免疫浸润中发挥重要作用。

前面的研究发现唾液酸代谢和腹膜转移关系密切，为了建立一个能指导临床的模型，研究人员整合分析了 ACRG 和 ZJUGC - A 队列的转录组和蛋白质组数据。他们经过筛选，确定了 6 个与腹膜转移相关的基因（ARHGAP6、ST3GAL1、ADAM28、C7、PLCL1 和 TTC28），构建了 SiaM 评分模型。

这个模型的预测性能非常出色，在多个队列中都能有效预测腹膜转移，而且高 SiaM 评分的患者总生存期和无病生存期都更差。通过多变量分析证实，SiaM 评分可以独立预测腹膜转移、总生存期和无病生存期。这说明这个模型在临床实践中具有很大的潜力，能够帮助医生更好地评估胃癌患者的病情。

在构建的模型中，ST3GAL1 的系数最大，这引起了研究人员的关注。他们通过实验发现，下调 ST3GAL1 的表达对胃癌细胞的活力没有影响，但却能促进细胞的迁移和侵袭；而过表达 ST3GAL1 则会增强细胞的迁移和侵袭能力，使用唾液酸转移酶抑制剂（STi）可以抑制这种促肿瘤作用。

在体内实验中，研究人员将过表达 ST3GAL1 的胃癌细胞注射到裸鼠体内，结果发现肿瘤重量明显增加，而使用 STi 可以抑制这种腹膜转移。这些实验结果表明，ST3GAL1 在胃癌的进展和转移中起着潜在的促癌作用。

最后，我们来看看研究结论和讨论。这项研究首次提出了基于唾液酸代谢的新型代谢分类系统，就像为胃癌患者绘制了一张更精准的 “地图”，可以把他们分为具有不同肿瘤微环境特征和临床结局的亚型。构建的六基因风险模型高效且稳健，能够准确预测胃癌患者的腹膜转移和预后情况，为临床医生提供了一个强有力的 “预测工具”。而 ST3GAL1 作为潜在的治疗靶点，为开发新的胃癌治疗策略指明了方向。

不过，研究也存在一些局限性。比如，不同队列之间的异质性可能会影响研究结果；对于模型中的基因，虽然发现了它们与腹膜转移的关系，但具体的生物学机制还需要进一步探索。尽管如此，这项研究依然意义重大，它为胃癌的研究和治疗开辟了新的道路，有望在未来帮助更多的胃癌患者。