在女性健康的领域里，子宫内膜异位症（endometriosis）就像一个神秘的 “小怪兽”，悄悄影响着众多育龄女性的生活。据统计，它能波及 10 - 15% 的育龄女性，不仅让患者承受身体上的痛苦，还严重影响她们的生活质量。从解剖学角度看，这个 “小怪兽” 的特征是子宫腔外出现类似子宫内膜的组织（包括腺体和间质），这些异位的组织就像 “调皮的捣蛋鬼”，在不同位置 “安营扎寨”，而且严重程度也各不相同。
目前，子宫内膜异位症的发病机制就像一团迷雾，让科学家们头疼不已。虽然大家知道它的病因似乎是多因素的，遗传因素占了大约 50%，但剩下的 50% 和环境因素有关，而且这部分环境因素还和表观遗传修饰（epigenetic modifications）有着千丝万缕的联系。在众多表观遗传机制中，基因组 DNA 甲基化（genomic DNA methylation）被认为和子宫内膜异位症的发生密切相关。DNA 甲基化就像是给 DNA 加上了一个 “小标签”，在 DNA 的胞嘧啶上添加甲基基团（–CH₃），尤其是在胞嘧啶 - 鸟嘌呤（CpG）的环境中。这个 “小标签” 可不得了，当它出现在基因的调控、启动子或增强子区域时，往往会让基因 “安静” 下来，影响其转录。
大量研究发现，在子宫内膜异位症患者的组织中，许多与类固醇性激素、血管生成、细胞增殖、子宫内膜容受性、免疫和解毒相关的基因表达都发生了变化。比如 ESR1 和 ESR2 基因，它们的表达就受到表观遗传过程的调控。而且，氧化应激对子宫内膜异位症的进展也有影响，这一过程同样和表观遗传修饰有关。不过，目前关于子宫内膜异位症的诊断也面临着挑战。现在主要依靠医学成像和组织学检查来诊断，但由于症状不典型，确诊往往需要很长时间，在发达国家平均诊断延迟长达 7 年。这不仅让患者长时间忍受痛苦，还对她们的心理健康、疼痛状况和生育能力造成了不良影响。
为了揭开子宫内膜异位症的神秘面纱，作者[第一作者单位] 的研究人员在《Communications Biology》期刊上发表了题为 “Global endometrial DNA methylation analysis reveals insights into mQTL regulation and associated endometriosis disease risk and endometrial function” 的论文。研究发现，子宫内膜异位症与特定基因的 DNA 甲基化修饰有关，尤其是在异位子宫内膜中。这一发现意义重大，因为 DNA 甲基化有望成为诊断子宫内膜异位症的生物标志物，帮助我们更好地理解疾病的病因和加重因素，还可能推动新治疗方法的开发。
在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。他们首先通过系统的文献检索，在 PubMed 和 Web of Science 数据库中搜索相关文献。然后，依据严格的纳入和排除标准筛选文献，确保研究的准确性。在数据收集阶段，详细记录研究的各项信息，并对纳入研究进行质量评估。此外，还利用了生物信息学方法，对差异甲基化位点、区域和基因进行注释和分析。
下面我们来详细看看研究结果。
- 研究选择：研究人员从两个数据库中收集了 955 条记录，经过筛选，最终确定了 70 项研究进行系统评价。这些研究分为 46 项靶向基因研究和 25 项全基因组关联研究（EWAS）。这个筛选过程就像在茫茫文献海洋中捞 “针”，研究人员仔细甄别，只为找到最有价值的研究。
- 研究特征：研究涉及的主要组织是子宫内膜，其次是外周血等。研究中主要的比较包括异位子宫内膜组织与健康子宫内膜、子宫内膜异位症患者的在位与健康子宫内膜等。而且，样本收集的时期也各不相同，有的在增殖期，有的在分泌期，还有部分信息未知。
- 风险偏倚和质量评估：在 70 项纳入研究中，6 项被认为具有高风险偏倚。总体而言，只有 2 项研究证据质量高，10 项为中等。这主要是因为样本量小、风险偏倚高、EWAS 缺乏复制队列以及靶向基因研究只评估单个基因等原因。就好比盖房子，这些 “缺陷” 可能会影响研究这座 “大厦” 的稳固性。
- 靶向基因研究结果
- 一般特征：大多数靶向基因研究只调查了一个候选基因。其中，研究最多的基因有 HOXA10、PGR 等。但很多研究存在问题，比如样本来自月经周期不同阶段，这会干扰 DNA 甲基化的结果。
- 子宫内膜异位症中异常甲基化的候选基因：在子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜组织与非患病女性的对比中，HOXA10 基因的调控区域在分泌期的在位子宫内膜中存在高甲基化现象。PGR 基因的研究结果则比较复杂，其不同亚型的启动子甲基化情况不一。还有 HOXA11、COX - 2 等基因，也存在不同程度的甲基化异常。在异位子宫内膜组织与健康对照的比较中，少数基因被多次研究，结果也存在差异。例如 PGRB 启动子，有的研究发现高甲基化，有的则未发现差异。在异位与在位子宫内膜的比较中，HOXA10 基因在分泌期的异位子宫内膜中存在低甲基化现象，但不同研究结果也有矛盾。
- 全局甲基化和全基因组关联研究结果
- 一般特征：在 25 项相关研究中，主要研究组织为子宫内膜，其次是外周血等。研究的主要比较包括子宫内膜异位症患者的在位与健康在位子宫内膜、异位与健康在位子宫内膜等。
- 全局甲基化的区域分析：研究发现，异位子宫内膜与在位子宫内膜相比，存在全局低甲基化现象，且与 DNMT1 表达降低有关。LINE - 1 甲基化状态在不同研究中结果不一致。此外，启动子区域的 DNA 甲基化评估显示，不同亚型的子宫内膜异位症存在特定的甲基化模式，但表达与甲基化水平的相关性较低。DNA 羟甲基化在异位子宫内膜中的水平也存在争议。
- 全基因组关联研究的证据：在子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜与健康对照的比较中，高质量研究发现特定基因的甲基化差异与疾病严重程度有关，而低质量研究结果则不一致。在异位子宫内膜与健康对照的比较中，异位子宫内膜的甲基化差异数量更多。在异位与在位子宫内膜的比较中，多项研究发现两者的甲基化谱存在大量差异。在外周血的研究中，两项研究均未发现差异甲基化位点。在胎儿组织的研究中，发现胎儿膜中存在大量差异甲基化区域。
研究结论和讨论部分指出，子宫内膜异位症部分是一种表观遗传疾病，DNA 甲基化失调在其发病机制中起着重要作用。虽然目前还不能确定 DNA 甲基化修饰是疾病的原因还是结果，但它与子宫内膜异位症的发生密切相关。靶向基因研究揭示了一些可能参与疾病发展的信号通路，这些基因的改变可能影响子宫发育、激素信号传导、细胞增殖和凋亡等过程。全基因组分析虽然没有发现普遍适用的生物标志物，但发现了一些反复出现的失调通路，这为进一步研究提供了方向。
这项研究的重要意义在于，它为子宫内膜异位症的研究开辟了新的道路。如果能找到 DNA 甲基化相关的生物标志物，就可以开发出更便捷、准确的诊断方法，甚至可以通过检测月经血或唾液来诊断疾病，避免侵入性检查。此外，DNA 甲基化是一个动态可逆的过程，这为开发针对子宫内膜异位症的靶向治疗药物提供了可能。未来，还需要建立更大的数据集和样本库，深入研究子宫内膜异位症的表观遗传机制，为攻克这一疾病带来新的希望。
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