编辑推荐：
比利时鲁汶大学-VIB癌症生物学中心的研究人员通过对T细胞的代谢进行重编程，显著增强了免疫系统对抗癌症的能力，为改善那些难以治疗的恶性肿瘤患者的预后带来了希望。
过继性T细胞转移（ACT）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血癌方面取得了惊人的成功，但在治疗实体瘤上效果一般。
比利时鲁汶大学-VIB癌症生物学中心的研究人员通过对T细胞的代谢进行重编程，显著增强了免疫系统对抗癌症的能力，为改善那些难以治疗的恶性肿瘤患者的预后带来了希望。
他们的研究成果于3月10日发表在《Nature Metabolism》杂志上。
过去几十年来，检查点抑制剂疗法等免疫疗法通过“教导”免疫系统攻击肿瘤，彻底改变了癌症治疗。然而，这些疗法在实体瘤中往往效果不佳，因为恶劣的肿瘤微环境（TME）会阻碍免疫细胞的活性。
例如，在胰腺癌等死亡率较高的癌症中，肿瘤微环境会通过营养限制、乳酸介导的酸化和低氧水平对免疫细胞造成伤害，导致T细胞耗竭。
不过，如果我们对T细胞进行重编程，让它们能够利用不同的营养物质，又会怎么样？
VIB癌症生物学中心的Samantha Pretto博士说：“我们转而研究调控T细胞功能的代谢途径，以鉴定帮助它们在艰难环境中生存的机制。”她是这篇论文的第一作者。
“如果我们能够对 T 细胞进行重编程，让它们利用另一种食物来源，它们或许能够在肿瘤内存活更长时间，并更有效地对抗癌症。”
通过对CD8+ T细胞进行CRISPR筛选，研究人员鉴定出83个代谢基因，它们抑制了肿瘤和淋巴生态位中的T细胞积累。之后，他们采用单细胞RNA测序来揭示胰腺癌背景下与每种代谢扰动相关的转录组变化。
最终，研究人员将目光锁定在Elovl1酶上，将其作为T细胞重编程的靶点。通过阻断Elovl1，T细胞能够利用脂肪酸氧化作为能量来源，而不是葡萄糖代谢，后者在肿瘤环境中常常受损。
通讯作者、VIB癌症生物学中心的Massimiliano Mazzone教授表示：“这项研究对原发肿瘤和转移部位的多条代谢途径进行了遗传分析，揭示了扰乱每条代谢途径会导致哪种T细胞表型。”
“具体来说，靶向Elovl1不仅能提高T细胞的能量效率，还能使它们能够保持更高的增殖能力和强大的抗肿瘤活性。经历这种代谢重编程的T细胞存活时间更长，并在对抗癌细胞方面变得更加活跃和高效。”
研究人员还发现，在黑色素瘤和胰腺癌的实验模型中，Elovl1的阻断与抗PD-1疗法相结合，显著改善了T细胞的反应。这些更强的抗肿瘤反应能够战胜癌症的防御机制，增加了治疗成功的可能性。
在Elovl1缺陷型T细胞中，饱和长链脂肪酸的积累破坏了INSIG1的稳定性，导致SREBP2激活、质膜胆固醇增加和T细胞受体信号增强。缺失Elovl1的T细胞提高了线粒体适应性和脂肪酸氧化能力，从而抵御了肿瘤微环境带来的代谢压力。
“通过改变T细胞疗法的代谢方式，我们为癌症治疗开辟了令人兴奋的新途径，特别是对于那些选择有限的患者。” Mazzone说，“我们的研究结果表明，改变T细胞代谢不仅能帮助这些细胞更有效地对抗癌症，还能提高现有免疫疗法的整体疗效。”
随着人们不断寻找更有效的癌症治疗手段，这项创新性的研究标志着在协助T细胞突破实体瘤障碍方面迈出了重要一步，有望推动肿瘤治疗策略的开发。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
