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这项研究首次从空气传播的角度揭示了结核病菌在宿主间传播时的生存机制，发现了特定基因家族在细菌适应空气环境中的关键作用。这一发现不仅为结核病的治疗提供了新的潜在靶点，还为阻断其传播提供了新思路。通过深入了解结核病菌的传播机制，未来有望开发出既能治疗感染又能预防传播的新型疗法，这对于应对结核病这一全球性健康挑战具有重要意义。
结核病在肺部生存并繁衍。当引起该病的细菌通过咳嗽进入空气时，它们被推入一个相对恶劣的环境中，其周围pH值和化学成分会发生剧烈变化。这些细菌如何在空气中存活对其持续传播至关重要，但关于它们在从一个宿主传播到下一个宿主的过程中如何保护自己，人们知之甚少。
如今，麻省理工学院（MIT）的研究人员及其合作者发现了一组基因，这些基因在病原体暴露于空气中时对生存变得至关重要，可能在细菌的“飞行”过程中为其提供保护。
许多基因此前被认为是非必需的，因为它们在注入宿主体内时似乎对细菌引发疾病并无影响。新的研究表明，这些基因确实是必需的，但它们的作用在于传播而非增殖。
“我们对空气传播存在一个盲点，即病原体如何在空气中循环时应对这些突然的变化。”MIT流体动力学疾病传播实验室主任、土木与环境工程及机械工程副教授、医学工程与科学研究所核心教员Lydia Bourouiba表示，“如今，我们通过这些基因，对结核病用于自我保护的工具有了初步了解。”
该团队的研究成果本周发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上，可能为结核病疗法提供新的靶点，这些疗法可同时治疗感染并阻止传播。
“如果有一种药物能够靶向这些基因的产物，它不仅可以有效治疗个体，甚至在该人治愈之前，就能阻止感染传播给他人。”威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学系主任、R.A. Rees Pritchett微生物学教授Carl Nathan表示。Nathan和Bourouiba是该研究的共同资深作者，研究团队还包括MIT的合作者和Bourouiba在流体与健康网络中的学生：共同第一作者博士后Xiaoyi Hu、博士后Eric Shen以及学生Robin Jahn和Luc Geurts。该研究还包括来自威尔康奈尔医学院、加州大学圣地亚哥分校、洛克菲勒大学、Hackensack Meridian Health和华盛顿大学的合作者。
病原体的视角
结核病是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的呼吸道疾病，这种细菌主要影响肺部，通过感染者咳嗽或打喷嚏排出的飞沫传播。结核病是除病毒引起的全球大流行外，单一病原体导致死亡的首要原因。
“在过去100年中，我们经历了1918年流感、1981年艾滋病大流行和2019年新冠疫情。”Nathan指出，“这些病毒各自夺去了无数人的生命。而当这些疫情逐渐平息后，我们却面临着结核病这一‘永久性大流行’。”
关于结核病的大部分研究集中在它的病理生理学——细菌如何接管并感染宿主——以及诊断和治疗该疾病的方法。在他们的新研究中，Nathan和Bourouiba专注于结核病的传播，从细菌自身的角度出发，研究它可能依赖哪些防御机制来帮助其在空气传播中存活。
“这是首次尝试从空气传播的角度研究结核病，即从生物体在应对这些突然变化和极其恶劣的生物物理条件时所发生的变化入手。”Bourouiba说。
关键防御机制
在MIT，Bourouiba研究流体的物理特性以及飞沫动力学如何传播颗粒和病原体。她与研究结核病的Nathan合作，研究细菌在其生命周期中依赖的基因。
为了了解结核病如何在空气中存活，研究团队试图模拟细菌在传播过程中所经历的条件。研究人员首先着手开发一种与患者咳嗽或打喷嚏排出到空气中的飞沫在粘度和大小上相似的液体。Bourouiba指出，过去对结核病进行的许多实验工作都基于科学家用来培养细菌的液体溶液。但该团队发现，这种液体的化学成分与结核病患者实际咳嗽和打喷嚏到空气中的液体非常不同。
此外，Bourouiba指出，通常从结核病患者那里采样的液体是基于患者吐出的痰液，例如用于诊断测试。“这种液体浓稠而黏糊，这是大多数结核病研究人员认为能代表体内发生情况的液体。”她说，“但它在传播给他人的效率上极为低下，因为它太黏稠，无法分解成可吸入的飞沫。”
通过Bourouiba对流体和飞沫物理学的研究，团队确定了更符合实际的结核病携带微滴的粘度和可能的尺寸分布，这些微滴会通过空气传播。团队还根据对感染肺组织的患者样本分析，确定了飞沫的成分。他们随后创造了一种更符合实际的液体，其成分、粘度、表面张力和飞沫大小与呼出时释放到空气中的液体相似。
随后，研究人员将不同的液体混合物以微小的单个飞沫形式滴在平板上，并详细测量了它们的蒸发过程以及蒸发后留下的内部结构。他们观察到，与传统液体相比，这种新液体在飞沫蒸发过程中倾向于保护飞沫中心的细菌，使其免受空气的直接暴露。这种更符合实际的液体还能够保留更多的水分。
此外，团队将含有各种基因敲除的细菌注入每个飞沫中，以观察某些基因的缺失是否会影响细菌在飞沫蒸发过程中的存活。
通过这种方式，研究团队评估了超过4000个结核病基因的活性，并发现了一个包含数百个基因的家族，这些基因似乎在细菌适应空气条件时变得尤为重要。许多基因涉及修复被氧化的蛋白质的损伤，例如暴露于空气中的蛋白质。其他激活的基因则与销毁那些无法修复的受损蛋白质有关。
“我们发现了一份非常长的候选基因列表。”Nathan说，“有数百个基因，其中一些比其他基因更显著地涉及，可能在帮助结核病在其传播阶段存活中起关键作用。”
研究团队承认，这些实验并不是细菌生物物理传播的完整模拟。在现实中，结核病是通过在空气中飞行并逐渐蒸发的飞沫传播的。为了进行遗传分析，团队不得不使用静止在平板上的飞沫。在这些限制条件下，他们尽可能地模拟飞沫的传播，通过将平板放置在极度干燥的环境中加速飞沫的蒸发，这类似于它们在飞行中所经历的过程。
展望未来，研究人员已经开始实验能够在各种条件下研究飞行中的飞沫的平台。他们计划在更符合实际的实验中专注于这一新基因家族，以确认这些基因是否确实保护结核分枝杆菌在空气传播过程中，从而为削弱其空气传播防御机制开辟道路。
“等待发现结核病患者，然后进行治疗和治愈，这是一种完全低效的阻止大流行的方法。”Nathan说，“大多数呼出结核病的人尚未得到诊断。因此，我们必须阻断其传播。如果你对传播过程本身一无所知，你该如何做到这一点？现在我们有一些想法了。”
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