编辑推荐：
根据威尔康奈尔医学研究人员领导的一项临床前研究，单个分子开关对血液干细胞进入激活、再生状态至关重要，在这种状态下，它们会产生新的血细胞。
根据威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）主导的一项临床前研究，一个单一的分子开关对于造血干细胞进入激活和再生状态至关重要，在这种状态下，它们能够产生新的血细胞。这一发现可能有助于提高骨髓移植和基因治疗的效果。
干细胞是几乎所有组织中具有基本再生功能的未成熟细胞。它们通常处于静止、缓慢分裂的状态，但在受伤后可以通过切换到激活状态来迅速增殖并转化为成熟的、具有功能的细胞，从而替代受损组织。
研究人员在2月25日发表于《Nature Immunology》的研究中发现，一种名为FLI-1的DNA转录调控蛋白在造血干细胞的再生过程中起着关键作用。这些干细胞主要存在于骨髓中，直到被刺激或“动员”进入血液。研究显示，短暂地在静止的成年骨髓干细胞中产生FLI-1可以激活它们，使其迅速增殖，并提高成功移植到新宿主的机会。
“我们在研究中概述的方法可以显著提高骨髓移植和针对骨髓细胞的基因治疗的效率，特别是在供体可用的活性造血干细胞数量非常有限的情况下。”研究的资深作者、威尔康奈尔医学院治疗性器官再生哈特曼研究所和安萨里干细胞研究所所长、再生医学系主任、遗传医学亚瑟·B·贝尔弗教授Shahin Rafii博士表示。Rafii博士还是威尔康奈尔医学院英格兰格精准医学研究所和桑德拉与爱德华·迈耶癌症中心的成员。
骨髓移植（包括造血干细胞）允许受者的血液细胞和免疫细胞群体得以补充，是某些癌症治疗的重要组成部分。医生有时也会使用患者自身的健康造血干细胞来补充癌症患者的血液细胞，尽管这些干细胞如果已经暴露于化疗和/或放疗中，可能更难被激活和扩增。类似地，一些基因治疗（尤其是针对地中海贫血等血液疾病的治疗）需要从患者体内提取造血干细胞，在实验室中插入治疗基因并扩增这些脆弱的干细胞，然后再回输到患者体内。所有这些应用如果有一种安全可靠的方法将静止的造血干细胞切换到更具再生能力的状态，都将得到改善。
在研究中，研究人员利用单细胞分析和其他技术分析了静止和激活的造血干细胞之间基因活性的差异。最终，他们将注意力集中在FLI-1上，这是一种可以控制数千个基因活性的转录因子蛋白。他们发现，FLI-1的缺失使造血干细胞保持静止状态，并且大大限制了这些细胞与周围骨髓细胞（特别是组成血管的特化内皮细胞）的相互作用。相比之下，FLI-1的活性恢复了干细胞与其微环境内皮细胞生态位（也称为血管生态位）的连接和适应性。FLI-1将它们推入激活和再生状态——极大地提高了它们在新宿主中扩增和恢复血液细胞供应的能力。
驱动FLI-1过度活跃的突变是某些白血病的已知驱动因素。然而，研究人员开发了一种方法，使用类似改良mRNA疫苗的方法，仅在短时间内（几天）用FLI-1刺激造血干细胞。
“我们用FLI-1改良的mRNA激活的干细胞从休眠中醒来，迅速扩增，并在受体宿主体内功能性且持久地嵌合，没有任何癌症迹象。”研究的共同第一作者Tomer Itkin博士表示。他在研究期间是Rafii实验室的医学生物学讲师，目前是以色列特拉维夫大学纽菲尔德心血管研究所所长和萨戈尔再生医学中心助理教授。
该团队还解决了血液干细胞领域的一个长期谜题，通过研究表明，与从血液中分离的成年干细胞相比，人类脐带血来源的造血干细胞具有更大的再生潜力，这与这些细胞的FLI-1活性水平差异有关，影响它们与再生血管生态位的相互作用。
该研究涉及广泛的计算分析，以阐明FLI-1在干细胞激活中的作用及其与已知驱动干细胞自我更新和存活的信号通路的整合。它还阐明了造血干细胞与其骨髓环境（特别是血管生态位）之间的关系。
“我们发现干细胞的活性并非自主的，但也不完全由内皮细胞血管生态位信号决定，而是取决于两者之间的信号传导和适应性。”共同第一作者Sean Houghton表示。他在研究期间是Rafii实验室的生物信息学分析师，目前是威尔康奈尔医学院英格兰格精准医学研究所的高级生物信息学分析师。
研究人员计划进一步进行临床前开发，并扩大他们基于改良mRNA的方法，以在造血干细胞中短暂引入FLI-1，最终目标是在人类患者中进行测试。他们的方法可能为治疗广泛的血液疾病奠定基础，实现长期稳定和安全的血液生产。
这项研究揭示了FLI-1在激活造血干细胞中的关键作用，为提高骨髓移植和基因治疗的效果提供了新的策略。通过短暂激活FLI-1，研究人员成功将静止的干细胞转化为再生状态，显著提高了其扩增能力和移植成功率。这一发现不仅为血液疾病的治疗带来了新希望，还为再生医学领域提供了重要的理论支持。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
