局部晚期宫颈癌的蛋白基因组学研究：揭示耐药亚型的分子靶点与治疗新策略

时间：2025年3月15日

来源：Molecular Cancer 27.7

编辑推荐：

为探究局部晚期宫颈癌（LACC）的治疗策略，研究人员开展蛋白基因组分析，识别出耐药亚型及潜在靶点，意义重大。

局部晚期宫颈癌（Locally Advanced Cervical Cancer，LACC）是女性健康的一大威胁，在全球范围内，它是第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管早期宫颈癌通过手术治疗效果较好，但 LACC 的死亡率仍然居高不下。目前，标准的治疗方法是基于顺铂的同步放化疗（Concurrent Cisplatin-based Chemoradiotherapy，CCRT），然而这种治疗方式的效果并不理想，不同患者的治疗反应差异较大，这主要是因为缺乏对 LACC 亚型的精准定义和个性化治疗。

为了解决这些问题，来自首尔国立大学、韩国大学、韩国国家癌症中心等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Molecular Cancer》上，为 LACC 的治疗带来了新的希望。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了 350 例 LACC 患者的未治疗肿瘤组织以及 251 例患者的外周血单个核细胞。在检测分析技术上，进行了全外显子测序（Whole-Exome Sequencing，WES）、RNA 测序（RNA-seq）、全局蛋白质组学、磷酸蛋白质组学以及单细胞 RNA 测序（Single-Cell RNA-seq，scRNA-seq）分析。

研究结果主要如下：

LACC 的主要改变：通过 WES 分析，研究人员发现 LACC 患者中存在一些显著突变的基因。与早期宫颈癌相比，角化 - TP53 调节轴在鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）型 LACC 中占主导，而 O - 糖基化 - TP53 调节轴在腺癌（Adenocarcinoma，ADC）型 LACC 中更为突出。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示这些改变与角化、TP53 调节等通路密切相关12。
LACC 的蛋白基因组学亚型：研究人员通过聚类分析，基于 mRNA、蛋白质和磷酸化数据，确定了 LACC 的六个亚型（Sub1 - 6）。其中，Sub3、5 和 6 表现出治疗耐药性，患者的局部无复发生存率较低。进一步研究发现，Sub3 具有免疫激活和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）激活的特征；Sub5 的上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）和 ECM 重塑增强；Sub6 则富含 O - 连接的粘蛋白糖基化34。
治疗耐药性 LACC Sub5 中诱导 EMT 的 CIC 突变：CIC 突变在治疗耐药的 Sub5 中富集，且主要发生在其核定位信号所在的 C 末端区域。研究人员通过实验验证，CIC 突变可导致核 CIC 减少，进而上调 ETV4 mRNA 的表达，促进 EMT，这是 Sub5 的一个典型特征5。
与 LACC Sub1 - 6 相关的细胞异质性：通过 scRNA - seq 分析，研究人员发现不同的上皮细胞（Epithelial Cell，EC）亚群与各个亚型相关。例如，KRT1/13、GADD45B 等亚群与 Sub1 - 2 相关；PGK1 和 CXCL10^high亚群与 Sub5 相关；MUC5AC^high亚群与 Sub3 和 6 相关。此外，不同的髓样细胞亚群和癌症相关成纤维细胞（Cancer - Associated Fibroblast，CAF）亚群也与相应的亚型存在关联6。
治疗耐药性 LACC Sub5 中的免疫抑制通路：在 Sub5 中，免疫检查点 PVR 的表达升高，且 PVR 与 TIGIT 的相互作用增强，这可能抑制 T 细胞的激活。同时，研究还发现 Sub5 中存在 Th17 细胞，其释放的 IL - 17 可激活具有中性粒细胞样特征的抑制性细胞（Neutrophil - Like Suppressive Cells，NL - SCs），进而抑制 T 细胞的激活，NL - SCs 也可作为潜在的治疗靶点7。

研究结论和讨论部分指出，该研究全面地对 LACC 进行了蛋白基因组学分析，揭示了 LACC 的潜在驱动因素和治疗耐药亚型的分子及细胞特征。这为 LACC 的治疗分层提供了重要依据，针对不同的耐药亚型，研究人员提出了相应的治疗策略。例如，对于免疫热型的 Sub3，可以同时靶向激活的基质和 MUC5AC^high的 ECs；对于免疫冷型的鳞状 Sub5，可以抑制 EMT 并阻断免疫抑制通路；对于 ADC 型 Sub6，可以靶向 MUC5AC^high的 ECs 和异常的 O - 糖基化粘蛋白。此外，研究人员还建议利用器官 oid 模型或共培养系统来测试这些治疗策略的有效性。

总的来说，这项研究为 LACC 的治疗开辟了新的道路，有望改善患者的预后，不过研究中也存在一些问题，如肿瘤样本纯度、局部异质性等，未来还需要在更大的临床队列中进行验证。