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新的研究表明，高亲和力B细胞如何“储存”它们的最佳特征，而不是孤注一掷，冒着有害突变的风险，这对更好的疫苗设计具有启示意义。
疫苗产生持久、高亲和力抗体的能力取决于一种微妙的平衡。一旦接触到疫苗或病原体，B细胞就会争先恐后地改进它们的防御，迅速变异，以期产生最有效的抗体。但这一过程的每一轮都是基因骰子的滚动——每一次突变都有提高亲和力的潜力；然而，更常见的是，它会降解或破坏功能性抗体。高亲和力的B细胞是如何战胜这种困难的呢？
新的研究表明，B细胞通过战略性地储存成功的突变来避免赌输好的突变。正如《自然》杂志所描述的那样，成功的高亲和力B细胞可以在降低突变风险的特殊条件下增殖。在实验室中捕获这一机制可能会在临床中产生更有效的疫苗策略。
第一作者Julia Merkenschlager说：“我们的研究表明，高亲和力的B细胞是如何通过克隆自身而不是继续突变来储存真正有利的突变的。”Julia Merkenschlager是洛克菲勒大学Michel C. Nussenzweig分子免疫学实验室的客座助理教授，也是哈佛医学院免疫学教授。“也许我们很快就能定制疫苗，使天平向突变或克隆倾斜。”
进化的缺点
疫苗和感染都会导致生发中心的建立，这是一种专门的免疫结构，B细胞在这里突变和成熟。生发中心迅速将突变引入原本普通的B细胞大军。但由于突变是随机的，B细胞获得无用或有害突变的可能性远远大于它们获得增强对抗原亲和力的突变的可能性。
因此，高亲和力的B细胞系应该经常降解。然而，研究一再表明，生发中心产生高亲和力抗体的效率显著。现有的模型似乎不太可能表明，B细胞实际上是一次又一次地赢得彩票，即使冒着失去一切的风险去赢得下一张彩票。Merkenschlager说：“如果我们想象抗体会随着时间的推移通过像达尔文进化这样的过程变得更好，那么也应该有负面的后果。”“但这个数学计算不合理。”
赌博不应该有如此稳定的回报。除非游戏被操纵了。研究小组怀疑该系统有一种保护措施——某种方法可以让高亲和力的B细胞暂停突变，并保持其最佳特征。问题是这种保护措施是如何起作用的。
在疫苗开发中，针对特定病原体定制人体免疫反应的能力将改变游戏规则。如果科学家能够弄清楚免疫系统是如何从随机产生抗体转变为稳定最佳抗体的，那么就可以利用这些知识来制造疫苗，这种疫苗可以延长“赌博”阶段的反复突变，从而产生针对困难目标（如hiv）的高度进化抗体，或者加速到“银行”阶段，以保存有效的抗体。
不同的策略有不同的结果
该团队首先通过单细胞RNA测序绘制B细胞谱系，以确定不同的B细胞群体是否实际上发生了突变。他们很快发现，高亲和力的B细胞在某种程度上分裂得更多，但每次分裂时变异的更少。
流式细胞术显示，高亲和力B细胞有一个关键转录因子的水平升高，该转录因子表明T细胞何时比平时更多地帮助B细胞。这种额外的支持允许高亲和B细胞在细胞周期中快速移动，并在发生超突变的G0/G1期花费更少的时间。与此同时，尚未中头彩的B细胞继续在漫长的G0/G1期和T细胞的基线协助下掷骰子。
这一发现在小鼠免疫研究中得到证实，该研究涉及模型抗原以及暴露于SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域。
“我们了解到有两种机制：多样化和克隆，”Merkenschlager说。“较弱的B细胞可以多样化，具有扩展的超突变。高亲和力的B细胞可以克隆，复制这些特征，这样它们就可以增殖，而不必担心有害的突变。”
这两项发现可能对疫苗设计具有重要意义。例如，广泛中和的抗HIV抗体需要大量的超突变才能有希望锁定这种难以捉摸的病毒，这种病毒不断变异，并将关键目标隐藏在糖衣罩下。因此，一种理想的HIV疫苗将在允许克隆扩增之前延长突变阶段，确保只有具有最精细抗体的B细胞胜出——到目前为止，这是一种无法实现的策略。但首先，研究小组将专注于在人类身上验证研究结果，并确定疫苗佐剂或其他策略是否能在赌博和银行业之间取得平衡。
Merkenschlager说：“现在我们已经知道了如何控制细胞储存和赌博的内容，我们可以开始考虑如何设计更有效的艾滋病毒疫苗。”
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