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贝勒医学院的研究人员近日通过一项临床前研究发现，肿瘤细胞和附近免疫细胞中的脂质积累促进了免疫抑制。研究结果还表明，破坏脂质成分可以逆转治疗耐药性和免疫抑制微环境。
免疫检查点阻断与化疗联合使用是治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的标准手段。然而，一些最初产生应答的肿瘤仍有可能复发，表明存在获得性耐药机制。
贝勒医学院的研究人员近日通过一项临床前研究发现，肿瘤细胞和附近免疫细胞中的脂质积累促进了免疫抑制。研究结果还表明，破坏脂质成分可以逆转治疗耐药性和免疫抑制微环境。
这项研究成果于3月28日发表在《Immunity》杂志上。“总的来说，我们证明了TNBC细胞中的脂质积累如何导致免疫抑制和治疗耐药，” 研究人员总结道。
对于三阴性乳腺癌， pembrolizumab（一种抗PD-1抗体）和化疗的组合已经被批准用于晚期肿瘤的新辅助治疗。然而，一些最初有应答的肿瘤仍然会复发，而获得性耐药机制知之甚少。
通过对小鼠模型的研究，贝勒医学院的张翔团队发现，在治疗后存活下来的TNBC细胞积累了脂滴，其中含有omega-6脂肪酸。单细胞RNA测序分析显示，肿瘤细胞附近的中性粒细胞也积累了这些脂质。
“单细胞RNA测序显示，中性粒细胞中的一个亚群表现出与邻近肿瘤细胞相似的脂质富集表型，”研究人员说。“从机制上讲，肿瘤来源的细胞外囊泡携带脂质，包括花生四烯酸（AA），介导中性粒细胞重编程。”
第一作者、张翔实验室的博士后Liqun Yu博士进一步解释说：“我们发现，肿瘤细胞向周围的中性粒细胞提供脂滴。在这种情况下，中性粒细胞的功能从抗肿瘤转变为促肿瘤。”
研究团队还发现，他们可以通过破坏脂滴形成来逆转治疗耐药性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。阻断饮食中omega-6脂肪酸的摄入也会使肿瘤对化疗和免疫治疗重新敏感。
通讯作者、贝勒医学院Lester and Sue Smith乳腺癌中心主任张翔教授表示：“我们在这项研究中发现，脂肪酸不仅可以作为能量来源，而且它们还是免疫抑制信号的前体，癌细胞可以利用这些信号来对抗我们的免疫系统。”
研究人员总结道：“我们的研究结果表明，当三阴性乳腺癌发生时，特定脂肪酸的摄入、加工和储存可能会改变患者对免疫检查点阻断和化疗的应答。我们的临床前研究为克服治疗耐药性（尤其是获得性耐药性）提供了潜在的药物和饮食干预策略。”
“我们建议患者摄入低omega-6脂肪酸的饮食，这与减少红肉、脂肪和钠摄入量的一般建议没有明显区别。我们还在探索阻断脂肪酸积累以及癌细胞与中性粒细胞之间免疫抑制信号的治疗方案，”张翔教授补充说。
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