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Withanolide D通过协同激活JNK/p38 MAPK通路诱导白血病细胞凋亡的机制研究

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本刊推荐：白血病治疗面临靶点特异性不足的挑战，印度科学家团队发现Withanolide D可通过激活中性鞘磷脂酶-神经酰胺（nSMase-ceramide）级联反应，协同调控c-Jun N末端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路，显著诱导白血病细胞凋亡。该研究为靶向鞘脂代谢的抗癌药物开发提供新思路，发表于《Molecular Cancer》。

研究采用流式细胞术（检测凋亡率）、蛋白质印迹（Western blotting分析通路蛋白）、酶活性测定（nSMase活性）等关键技术，结合人白血病细胞系（U937、K562）及原代患者样本验证。

WD选择性诱导白血病细胞凋亡 实验显示，WD显著抑制白血病细胞增殖（IC₅₀ 2.5 μM），而对正常淋巴细胞无毒性。流式数据证实凋亡率呈剂量依赖性升高，但后续调查发现图1e存在数据重复问题。

nSMase-ceramide级联的核心作用 WD处理组神经酰胺水平升高3倍，且nSMase抑制剂GW4869可阻断凋亡。图2c显示nSMase活性增强，但出版方指出该印迹背景存在异常重复标记。

JNK/p38 MAPK的协同调控 磷酸化抗体检测发现WD同步激活JNK和p38 MAPK，双通路抑制剂联用比单抑制剂更显著降低凋亡率（p<0.01）。图4A展示通路蛋白表达变化，但被质疑与图3A存在图像重叠。

体内外实验验证治疗潜力 小鼠异种移植模型中，WD组肿瘤体积减少70%，且未见肝毒性。然而图7E的电泳条带与其他实验结果相似度存疑。

尽管部分图像数据可靠性受质疑，该研究仍首次阐明WD通过双重激酶调控鞘脂代谢诱导白血病细胞凋亡的机制。编辑提示需谨慎解读争议图表，但JNK/p38 MAPK协同靶向策略为克服化疗耐药提供了理论依据，植物活性成分的结构优化有望开发新一代抗癌先导化合物。

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