血浆eMTBR-tau243生物标志物：阿尔茨海默病tau缠结病理的特异性血液检测新突破

时间：2025年4月1日

来源：Nature Medicine 58.7

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编辑推荐：华盛顿大学团队开发了新型血浆eMTBR-tau243检测技术，通过三队列研究（n=902）证实该标志物与tau-PET（β=0.72）和认知功能（β=0.60）高度相关，优于传统p-tau217/p-tau205指标，为AD临床诊断和tau靶向治疗监测提供了更精准、可及的生物标志物方案。

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病（AD）的病理诊断长期依赖脑脊液检测或昂贵的正电子发射断层扫描（PET），这种现状犹如让医生戴着模糊的眼镜诊断疾病。更棘手的是，现有血液标志物如p-tau217虽能早期发现淀粉样蛋白（Aβ）病理，却难以区分"无害的斑块"与"致命的缠结"——因为tau蛋白磷酸化变化往往早于临床症状出现，而真正导致认知衰退的元凶是神经元内不可溶的tau缠结。这种诊断困境直接影响了治疗决策，例如抗Aβ免疫疗法对低tau负荷患者更有效，但缺乏便捷的tau缠结评估工具。

华盛顿大学医学院Tracy Family SILQ中心Kanta Horie团队联合瑞典隆德大学Oskar Hansson团队，在《Nature Medicine》发表突破性研究。研究人员创新性地开发了血浆内源性切割的微管结合区tau243（eMTBR-tau243）检测技术，通过三阶段研究（2个探索队列和739人的BioFINDER-2验证队列），首次实现了血液中AD特异性tau缠结病理的无创监测。这项技术的关键在于捕获了tau蛋白在256位缬氨酸（Val256）的C端切割片段和255位天冬酰胺（Asn255）的脱酰胺化修饰，这些特征性变化与脑内tau缠结的形成过程密切相关。

研究采用三大关键技术方法：1）免疫沉淀-质谱联用技术（IP-MS），使用HJ32.11抗体特异性富集MTBR-tau243片段；2）多中心队列分析，整合瑞典BioFINDER-2（n=739）和美国Knight ADRC（n=55/108）的临床、影像和认知数据；3）高斯混合模型确定生物标志物阈值，通过受试者工作特征曲线（ROC）评估诊断效能。

结果部分显示：

诊断特异性：血浆eMTBR-tau243在Aβ阳性轻度认知障碍（MCI+）阶段显著升高（较对照组增加27倍），在AD痴呆期进一步增加200倍，但在单纯Aβ阳性的认知正常者（CU+）中未见升高。值得注意的是，该标志物在非AD tau病（如PSP/CBS）中保持正常，但在MAPT R406W突变导致的AD样tau病理中异常升高。
病理相关性：在Aβ阳性人群中，eMTBR-tau243与全局tau-PET（Braak I-VI区）的关联强度（β=0.74）显著优于p-tau217（β=0.68）和p-tau205（β=0.60）。尤其在晚期tau累积区域（Braak V-VI），其线性关联更为突出。
诊断效能：预测tau-PET阳性的曲线下面积（AUC）达0.92-0.95，显著优于p-tau217（AUC=0.83-0.89）。多变量模型显示，eMTBR-tau243能独立解释56%的tau-PET变异。
临床关联：eMTBR-tau243与脑萎缩（β=0.46）和认知评分（MMSE β=0.59）的关联强度超越其他标志物，在tau-PET阳性人群中相关性进一步增强。

讨论部分强调，这项研究突破了血液检测tau缠结的三重技术壁垒：1）通过特征性切割位点和翻译后修饰，区分了中枢神经系统来源的病理tau与外周tau；2）利用脱酰胺化标记"老化"的tau聚集体；3）优化IP-MS流程实现pg/mL级检测。相比需要腰椎穿刺的CSF MTBR-tau243检测或昂贵的tau-PET，这种血液检测方案更易推广至临床常规应用。

该研究的临床意义在于：1）为抗tau药物临床试验提供经济高效的疗效监测工具；2）帮助识别最可能受益于抗Aβ治疗的低tau负荷患者；3）完善ATN框架中的"T2"（tau蛋白病）血液检测体系。正如作者指出，这项技术犹如为AD诊断安装了"tau雷达"，未来或将成为临床实践和临床试验中tau靶向治疗的"风向标"。