PAX 易位重塑线粒体代谢：揭示横纹肌肉瘤治疗新策略

时间：2025年4月4日

来源：Cell 45.5

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肺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）患者预后差，急需有效疗法。研究人员开展了肌肉祖细胞模型研究，发现 PAX₃/7 融合蛋白相关靶点，确定亮氨酸是关键因素。该研究提供了治疗靶点和新策略，有望改善 ARMS 患者预后。

肺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）患者若携带配对盒融合蛋白（PAX₃/7-FOXO1），其肿瘤复发、转移的发生率更高，生存预后较差。这凸显出开发有效疗法治疗这种儿童癌症亚型的迫切需求。为揭示肿瘤起始机制，研究人员开发了一种肌肉祖细胞模型，并运用表观基因组学方法，来揭示由 PAX₃/7 融合蛋白介导的基因组重排事件。在 PAX₃/7 融合蛋白的关键靶点中，研究人员识别出一组癌基因、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、tRNA 修饰酶，以及对线粒体代谢和蛋白质翻译至关重要的基因，这些靶点在临床前试验中成功被靶向。研究发现，亮氨酸的利用是驱动具有侵袭性的 PAX 融合肿瘤生长的关键因素，限制亮氨酸的生物利用度会损害氧化磷酸化和线粒体代谢，延缓肿瘤进展，并改善体内生存情况。这些数据提供了一系列可行的治疗靶点，并为治疗该肿瘤提出了有前景的新策略。