《Cell》RORγt阳性树突状细胞在口服抗原诱导外周调节性T细胞中的关键作用

时间：2025年4月4日

来源：Cell 45.5

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本期推荐：华盛顿大学医学院团队通过构建Rorc基因+7kb顺式调控元件缺失小鼠模型，揭示了肠道RORγt+ DCs通过诱导pTregs维持口服耐受的分子机制，为食物过敏和炎症性肠病等免疫耐受相关疾病提供了新的治疗靶点。

在肠道这个人体最大的免疫器官中，免疫系统面临着独特的挑战——既要对食物蛋白和共生菌群保持耐受，又要对病原体保持警惕。这种微妙的平衡主要由外周调节性T细胞（pTregs）维持，但其诱导机制尚不完全清楚。近年来研究发现，表达视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）的抗原呈递细胞（APCs）——包括罕见的树突状细胞（DCs）亚群和3型固有淋巴细胞（ILC3s）——可能在pTreg诱导中起关键作用。然而，这些细胞群体的发育调控及其在免疫耐受中的具体贡献仍存在诸多未解之谜。

华盛顿大学医学院的Patrick Fernandes Rodrigues和Marco Colonna团队在《Cell》发表重要研究成果。研究人员采用单细胞RNA测序、流式细胞术和骨髓嵌合体等关键技术，通过构建特异性缺失Rorc基因+7kb顺式调控元件（c-RE）的小鼠模型，系统研究了RORγt+ APCs在肠道免疫平衡中的作用。实验样本主要来自15日龄和成年小鼠的肠系膜淋巴结（mLNs）和小肠固有层（siLP）。

研究首先发现+7kb c-RE缺失导致ILC3s和特定RORγt+ DCs亚群减少。通过竞争性骨髓移植实验证实，这种缺失对pTregs的影响是细胞外在性的。创新性构建的Gm38411iCre-hCD2报告小鼠实现了对RORγt+ DCs的精准示踪，单细胞转录组分析将其分为四个功能亚群。值得注意的是，特异性缺失ILC3s的Serinc2iCreRorcfl/fl小鼠并未出现pTreg异常，而谱系追踪显示RORγt+ DCs与ILC3s共享淋巴系起源。

在机制层面，+7kb c-RE的缺失选择性地减少了RORγt+ DCs II-IV亚群，这些细胞高表达CCR6，主要定位于盲肠引流淋巴结。功能实验显示，RorcE+7kbΔ/Δ小鼠无法诱导OVA特异性pTregs，口服耐受受损，但对寄生虫感染表现出增强的Th2反应。这些发现阐明了一条从淋巴系前体→RORγt+ DCs→pTregs→口服耐受的完整调控轴。

这项研究具有多重重要意义：首先，明确了RORγt+ DCs（而非ILC3s）是诱导食物抗原耐受的关键细胞类型；其次，鉴定了调控RORγt表达的关键顺式元件；第三，开发的Gm38411iCre-hCD2报告小鼠为后续研究提供了重要工具。从转化医学角度看，该研究为食物过敏、炎症性肠病等免疫耐受相关疾病提供了新的治疗靶点，特别是通过靶向调控RORγt+ DCs来重建肠道免疫平衡的治疗策略具有广阔前景。