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本研究针对胶原网络在生物组织中与其他基质协同作用时力学特性变化的机制及其对细胞行为的影响这一关键科学问题，开发了基于聚异氰肽(PIC)的可调控胶原复合系统。研究人员通过精确控制胶原网络的非线性弹性(σc)，发现细胞通过双相反应适应胶原力学特性的变化，影响迁移、增殖和收缩力产生等行为。该研究为理解组织稳态和病理条件下胶原硬化机制提供了新见解，发表于《Science Advances》。
在生物组织中，胶原网络很少单独存在，而是与其他生物基质相互交织。这种复杂的微环境使胶原网络通过协同力学相互作用变得刚性，并且仅在较高机械负荷下才会硬化。然而，细胞如何响应这种混合网络中胶原的非线性弹性仍是一个悬而未决的问题。这一科学盲区限制了我们对组织发育、伤口愈合和癌症进展等关键生理病理过程的理解。特别是在纤维化和肿瘤微环境等病理条件下，胶原的过度沉积和硬化是典型特征，但其中的力学-生物学耦合机制尚不清楚。
荷兰乌得勒支大学的研究团队在《Science Advances》发表了一项创新性研究，他们开发了一种基于合成半柔性聚合物聚异氰肽(PIC)的可调控胶原复合系统，通过精确控制胶原的非线性力学特性，揭示了细胞如何适应性响应胶原刚度的变化。研究发现，当胶原通过第二种聚合物的互穿而变得刚性时，初始硬化所需的力(σc)增加，这足以刺激细胞内张力的变化。更重要的是，σc的微小增加会诱导细胞-基质相互作用的双相反应，进而影响细胞迁移、增殖和收缩力产生等关键行为。
研究采用了多项关键技术：1)通过调节PIC的浓度和轮廓长度(Lc)精确控制胶原复合材料的力学特性；2)结合小角中子散射(SANS)和超小角中子散射(USANS)分析网络结构；3)共聚焦流变学实时监测凝胶形成过程；4)三维细胞培养和延时成像分析细胞行为；5)基于荧光标记的粘着斑动态分析。
研究结果部分，"PIC tunes the gelation properties of collagen hydrogels with controllable polymer density and contour length"表明，仅需微量PIC(0.2-2.0 mg ml-1)即可在不改变胶原浓度或结构的情况下调控水凝胶的力学行为。LMW(低分子量)PIC在约22°C引发凝胶，而HMW(高分子量)PIC在约17°C凝胶，显示出明显的长度依赖性效应。
"PIC and collagen form an IPN by self-assemblies driven by physiological heat"部分证实，PIC和胶原形成了互穿网络(IPN)，其中PIC网络的形成先于胶原网络。中子散射实验显示，PIC的存在不影响胶原的纤维直径(400-500 nm)或孔径(1.5 μm)，表明力学变化源于分子水平的相互作用而非结构改变。
"PIC controls the stress-stiffening response of collagen networks"部分发现，增加PIC浓度会使胶原的应力硬化起始点(σc)向更高应力水平移动，使胶原对压力的敏感性降低。LMW PIC在1.2 mg ml-1时即产生明显效果，而HMW PIC在更低浓度(0.8 mg ml-1)就能达到相似力学调节。
"Investigating melanoma behavior in PIC-collagen composites"显示，黑色素瘤细胞在σc增加的复合材料中从单个伸长形态转变为多细胞簇，迁移持续性降低。值得注意的是，在σc相似的条件下，无论使用高浓度LMW PIC(2.0 mg ml-1)还是低浓度HMW PIC(0.8 mg ml-1)，都会触发相同的形态转变。
"The onset of collagen's stress-stiffening response (σc) controls fibroblast morphology and collagen deformation"部分表明，成纤维细胞在σc增加的复合材料中形成更细长的突起，胶原重塑能力下降。相干性分析显示，胶原纤维的取向性随PIC浓度增加而降低，表明细胞施加的力无法有效传递。
"PIC-collagen IPNs tune cell-matrix interactions in 3D"部分通过Paxillin-mCherry标记发现，粘着斑形态呈现双相响应：在中等σc(1.2 mg ml-1 LMW PIC)时，细胞前沿粘着斑面积增大；但在更高σc时反而减小。微珠位移实验进一步证实，力加载速率随σc增加而改变。
在讨论部分，研究强调了这一可调控胶原复合系统的独特价值：仅需极低PIC重量密度(0.02-0.2 wt%)即可调节胶原非线性弹性，同时保持相似的线性力学特性和恒定胶原结构。这一系统揭示了σc这一此前未被重视的力学参数在调控细胞行为中的核心作用。当σc适度增加时，胶原网络刚度和延展性达到平衡，允许粘着斑有效形成和成熟；但超过阈值后，力的快速加载导致分子"离合器"解离，削弱细胞-基质相互作用。
该研究为理解组织稳态和疾病发展中的力学-生物学耦合提供了新视角。在伤口愈合和癌症进展过程中，细胞可能通过类似的适应性机制响应胶原网络硬化。未来研究可进一步探索这一系统在药物筛选和组织工程中的应用潜力，特别是针对纤维化和肿瘤微环境等病理条件的干预策略开发。
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