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研究人员提出了一种新方法，利用靶向脂质纳米颗粒将mRNA直接递送至T细胞，从而安全且优先地在体内直接生成CAR-T细胞。该方法在临床前模型中显示出快速且持续的免疫重编程，凸显了其在治疗癌症和自身免疫性疾病方面的潜力。过继免疫疗法利用患者自身的免疫细胞来治疗疾病，具有巨大的治疗潜力。其中最突出的形式是CAR-T细胞疗法，其中T细胞经过基因工程改造以识别和攻击肿瘤细胞。然而，由于CAR-T细胞是在体外生成的，因此这些疗法复杂、昂贵，并且依赖于专门的医疗基础设施。为了克服传统CAR-T细胞疗法的障碍，Theresa Hunter和同事开发了一种新策略，利用携带所需mRNA的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）在体内直接生成CAR-T细胞。在这种方法中使用mRNA应该可以避免永久性基因改变的风险，因为与基于DNA的方法不同，mRNA不会整合到T细胞基因组中。然而，利用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 mRNA 的一个主要障碍是它们容易被肝脏的网状内皮系统吸收，而网状内皮系统负责过滤血液中的异物。为了解决这个问题，Hunter 等人设计了一种特殊的可电离脂质 (L829)，并用它来构建靶向 CD5（T 细胞上的一种蛋白质）的 LNP。在小鼠、大鼠和食蟹猴中进行测试时，这些 CD5-L829-tLNP 显示出肝脏摄取减少，并更精准地递送至 T 细胞，表明其靶向性和生物分布得到改善。为了评估该系统的有效性，作者使用了自身免疫性疾病患者的血液样本，并表明患者来源的 T 细胞可以以与健康供体相似的效率进行基因工程改造，并且能够成功清除患者的 B 细胞。在植入人类免疫细胞的小鼠模型中，单剂量 tLNP 可在数小时内迅速靶向清除 B 细胞，效果可持续长达两周。在白血病异种移植实验模型中，重复给药 tLNP 可实现近乎完全的肿瘤清除，凸显了这种体内方法在治疗癌症和自身免疫性疾病方面的潜力。
研究人员提出了一种新方法，利用靶向脂质纳米颗粒将mRNA直接递送至T细胞，从而安全且优先地在体内直接生成CAR-T细胞。该方法在临床前模型中显示出快速且持续的免疫重编程，凸显了其在治疗癌症和自身免疫性疾病方面的潜力。过继免疫疗法利用患者自身的免疫细胞来治疗疾病，具有巨大的治疗潜力。
其中最突出的形式是CAR-T细胞疗法，其中T细胞经过基因工程改造以识别和攻击肿瘤细胞。然而，由于CAR-T细胞是在体外生成的，因此这些疗法复杂、昂贵，并且依赖于专门的医疗基础设施。
为了克服传统CAR-T细胞疗法的障碍，Theresa Hunter和同事开发了一种新策略，利用携带所需mRNA的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）在体内直接生成CAR-T细胞。在这种方法中使用mRNA应该可以避免永久性基因改变的风险，因为与基于DNA的方法不同，mRNA不会整合到T细胞基因组中。
然而，利用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 mRNA 的一个主要障碍是它们容易被肝脏的网状内皮系统吸收，而网状内皮系统负责过滤血液中的异物。
为了解决这个问题，Hunter 等人 设计了一种特殊的可电离脂质 (L829)，并用它来构建靶向 CD5（T 细胞上的一种蛋白质）的 LNP。在小鼠、大鼠和食蟹猴中进行测试时，这些 CD5-L829-tLNP 显示出肝脏摄取减少，并更精准地递送至 T 细胞，表明其靶向性和生物分布得到改善。
为了评估该系统的有效性，作者使用了自身免疫性疾病患者的血液样本，并表明患者来源的 T 细胞可以以与健康供体相似的效率进行基因工程改造，并且能够成功清除患者的 B 细胞。在植入人类免疫细胞的小鼠模型中，单剂量 tLNP 可在数小时内迅速靶向清除 B 细胞，效果可持续长达两周。
在白血病异种移植实验模型中，重复给药 tLNP 可实现近乎完全的肿瘤清除，凸显了这种体内方法在治疗癌症和自身免疫性疾病方面的 潜力 。
总结
活体嵌合抗原受体(CAR)-T细胞生成技术正在改写癌症与自身免疫性疾病的治疗格局。研究者们突破性地采用靶向CD8+T细胞的脂质纳米颗粒(tLNPs)，将抗CD19 CAR mRNA直接递送至体内，成功绕过了传统体外培养的繁琐流程。在人类源化小鼠模型中，该技术展现出显著的肿瘤控制能力；更令人振奋的是，食蟹猴实验显示其能深度清除血液和组织中的B细胞，并促使再生B细胞以初始态(naive)为主，实现"免疫系统重置"。这种非病毒载体平台不仅解决了现有CAR-T疗法可及性低的痛点，更为拓展其临床适应症提供了全新可能——从B细胞恶性肿瘤到自身免疫疾病领域均展现出广阔前景。
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