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来自Zhang等的研究人员揭示了YAP在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的新机制：通过直接结合TDP-43，促进其多聚化和相分离，同时抑制应激条件下的异常磷酸化和固化。该研究首次发现YAP-mRNA在ALS患者中表达降低，且与病理性TDP-43共定位，通过神经元和果蝇模型证实提升YAP/Yorkie表达可显著缓解TDP-43毒性，为ALS治疗提供了全新靶点。
最新研究揭开了YAP（Yes-associated protein）在神经退行性疾病中的惊艳表现——这个Hippo通路的核心成员竟以非转录依赖的方式，化身TDP-43动态行为的"交通指挥官"。在氧化应激环境下，YAP像分子胶水般直接结合TDP-43，巧妙调控其同源多聚化（homotypic multimerization）和液-液相分离（LLPS），同时竖起"禁止磷酸化"的分子路牌，阻止TDP-43走向病理性固化。更引人注目的是，在ALS患者脑组织中，YAP信使RNA水平显著降低，却依然执着地与超磷酸化TDP-43病理聚集体共舞。当研究人员在初级神经元和转基因果蝇（Yorkie为YAP的果蝇同源物）模型中调高YAP表达时，TDP-43的神经毒性应声而降。这项研究不仅为理解ALS的生物分子凝聚体（biomolecular condensates）失调机制打开新窗口，更点亮了靶向YAP-TDP-43互作的治疗曙光。
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