年龄相关性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration，AMD）是一种复杂的多因素疾病，在西方世界，它是导致老年人视力丧失的主要原因之一。在 AMD 早期，无症状阶段会有不溶性脂质丰富的沉积物（称为玻璃膜疣）在视网膜色素上皮（RPE）和布鲁赫膜之间积累；到了晚期，AMD 可分为地图样萎缩（Geographic Atrophy，GA）（干性）或新生血管性（湿性），新生血管性 AMD 以新生血管形成为特征。
AMD 的病因尚不明确，环境和遗传因素的复杂相互作用影响着疾病风险。除了年龄、性别和种族对 AMD 患病率有影响外，高脂肪饮食和吸烟等个人生活方式也起着重要作用。此外，全基因组关联研究和动物模型系统的证据表明，补体系统失调和小胶质细胞反应异常是 AMD 发展和进展的相关病理机制。
小胶质细胞作为视网膜中的组织驻留免疫细胞，在启动先天免疫反应和维持组织完整性方面发挥着关键作用。然而，在视网膜退行性疾病中常见的慢性小胶质细胞反应，可能会危及受损组织并对疾病进展产生负面影响。近年来的研究还发现，小胶质细胞不仅表达补体受体，还能局部产生某些补体因子，其新产生和激活的补体可能会导致光感受器变性和疾病进展。
补体系统是先天免疫系统的一部分，是一个高度调节的蛋白质级联反应，激活后可清除受损细胞或病原体。补体激活有经典途径、替代途径和甘露糖结合凝集素途径，最终都会形成 C5b9 膜攻击复合物（Membrane Attack Complex，MAC）。补体级联反应尤其是替代途径需要严格调节，以避免过度激活和全身炎症。补体系统失调和过度激活与许多全身和器官特异性疾病相关，包括罕见的肾脏疾病非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、C3 肾小球病，以及致盲性疾病 AMD。
多项遗传研究已确定补体因子 H（Complement Factor H，CFH）基因中的常见和罕见单核苷酸多态性（SNPs）与 AMD 风险显著增加有关。特别是 CFH Y402H 多态性（rs1061170）是研究最多且重复验证的常见遗传变异，赋予了 AMD 最强的风险。随后，在其他补体基因如 C3、CFI、CFB 和 C9 中也发现了与 AMD 风险相关的遗传变异，这凸显了补体系统及其成分作为治疗靶点的重要性。
尽管如此，过去针对 GA 患者补体系统的大多数临床试验都失败或几乎未达到终点。最近，FDA 批准了阿瓦西单抗聚乙二醇（avacincaptad pegol，Izervay）和培西卡单抗（pegcetacoplan，SYFOVRE），它们分别通过结合 C5 和 C3 来调节补体系统，虽对 GA 进展有一定减缓作用，但对视力无显著影响，且这两种药物阻断补体级联反应的中央阶段可能会增加感染易感性。因此，旨在替代或补充补体调节因子如 CFH 的治疗方法可能更有益。
来自德国科隆大学眼科实验免疫学实验室、Eleva GmbH 等机构的研究人员开展了相关研究。他们利用苔藓工程菌株生产了两种全长重组人 CFH 变体 CPV-101 和 CPV-104，并在模拟干性 AMD 关键特征的小鼠光损伤模型中进行研究。研究发现，苔藓源重组人全长 CFH 变体 CPV-101 和 CPV-104 可调节微胶质细胞反应并减轻视网膜变性，这一发现为 AMD 患者的治疗提供了有前景的概念。
研究人员采用了多种关键技术方法：首先是在苔藓悬浮培养物中生产和纯化 CPV-101 和 CPV-104；然后以 8 - 10 周龄的白化 BALB/cJ 小鼠为实验对象，进行玻璃体腔内注射；通过光暴露方案构建小鼠光损伤模型；运用光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）、蓝峰自发荧光（BAF）、免疫组织化学、TUNEL 检测、ELISA、蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）和流式细胞术等技术进行检测分析；最后利用统计软件进行数据分析。
研究结果如下：
- 苔藓源重组人 CFH 变体减少光暴露小鼠的胶质增生和补体激活：在光损伤小鼠模型中，与对照组相比，接受 CPV-101 或 CPV-104 治疗的小鼠，视网膜下空间（SRS）中反应性单核吞噬细胞和自发荧光物质的积累显著减少，且更多呈分枝状，形态学指标改善。同时，促炎细胞因子和趋化因子水平、补体成分 C3 和 C5a 水平降低，C3b 裂解产物虽有增加但不显著。此外，CPV-101 和 CPV-104 治疗还减少了膜攻击复合物（MAC）的沉积，降低了 Müller 细胞的激活，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达减少。
- 苔藓源重组人 CFH 变体延缓光诱导的视网膜变性：通过 SD-OCT 检测发现，CPV-101 和 CPV-104 治疗可使小鼠在光暴露后视网膜厚度得到保留，减少自发荧光物质的积累。TUNEL 染色结果表明，治疗组光感受器细胞死亡显著减少，说明苔藓源重组人 CFH 变体能够减轻光诱导的视网膜变性。
研究结论和讨论部分指出，补体系统失调尤其是替代途径的失调是 AMD 发病机制的主要驱动因素。本研究中，苔藓源重组 CFH 变体的替代显著降低了单核吞噬细胞的反应性和迁移，减少了 Müller 细胞的胶质增生，降低了补体激活和 MAC 的形成，进而减轻了光诱导的视网膜变性。虽然目前针对 CFH 替代治疗在光诱导视网膜变性方面的研究较少，但在激光诱导脉络膜新生血管（CNV）模型中有一些有前景的结果。不过，大多数针对 GA 患者补体系统的临床试验效果不佳，现有疗法存在增加感染易感性等问题。因此，未来研究应进一步明确 CFH 的精确作用及其替代对 AMD 发病机制的影响。本研究为 AMD 治疗提供了新的治疗策略，有望减缓 AMD 疾病进展，但还需要进一步优化递送系统和应用方式以提高疗效。
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