Cell新研究揭示了遗传癌症突变如何驱动肿瘤生长

大多数癌症基因组研究都集中在肿瘤本身的突变以及这种基因变异如何使肿瘤不受控制地生长。由圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的研究人员领导的一项新研究，深入研究了在健康血液样本中测量的遗传性癌症突变，并报告了这些突变如何从出生开始对人体细胞造成损害，可能使一个人在生命的不同阶段更容易患上癌症。

这组作者分析了1000多名癌症患者的遗传基因组，并确定了遗传突变——也被称为种系变异——是如何导致蛋白质功能失调的，而这反过来又会损害生理活动。这些发现对确定个体的遗传性癌症风险具有重要意义，并为预防、早期发现和治疗提供潜在的新策略。

这项研究发表在4月14日的《细胞》杂志上。

“这是该领域的重要基础工作，”资深作者、华苏医学院Li Ding博士说。“我们需要知道生殖系变异——罕见的或常见的——是如何潜在地影响我们身体运作的蛋白质机制的，以及这些影响对癌症发展的意义。”

该研究代表了临床蛋白质组学肿瘤分析联盟工作的一个关键里程碑，该联盟是由美国国立卫生研究院（NIH）的国家癌症研究所支持的一项全国性努力，旨在确定所有参与癌症发展和进展的细胞蛋白质的作用。每个人出生时都带有生殖系变异——有些是重要的，有些是无关紧要的，还有许多是不确定的——在整个生命周期中，不同的组织会产生自己的突变。肿瘤几乎总是有一系列新的突变，这一直是大多数临床研究的重点。在这项新的研究中，重点是遗传的种系变异，而不是后来获得的变异。

医生可以为患有某些遗传突变的人提供选择，比如两种已知会增加乳腺癌风险的BRCA基因，以降低他们患癌症的风险。这些干预措施包括更频繁的乳腺癌筛查、预防性化疗和手术。这项新研究的基础是，通过分析来自1000多名癌症患者的健康细胞基因组，了解生殖系突变产生的癌症风险。

该团队由第一作者费尔南达·马丁斯·罗德里格斯博士共同领导，他们分析了1064名患有10种癌症的个体的遗传基因组相关的蛋白质。研究人员在癌症基因中发现了119种罕见的致癌基因变异和其他常见变异，这些变异可能会影响与这些癌症类型相关的关键蛋白质的结构、丰度和稳定性。他们还发现了与癌症密切相关的新的罕见突变，以及可能导致疾病的常见变异。

“这项研究的新之处在于，它将我们的知识扩展到了我们所熟知的遗传性罕见致癌变异之外，比如BRCA基因的突变，”Ding说，“这项分析现在增加了更多常见的变异，这些变异可能不会单独导致癌症，但似乎作为一个群体影响与癌症有关的重要途径。”

为了确定他们发现的所有可能影响癌症风险的变异的集体效应，研究人员为每位患者计算了所谓的多基因风险评分。这样的评分可以根据所有突变综合估计癌症的综合风险。如果一个人只有一两个易患癌症的遗传变异，那可能不会有太大的影响。但是遗传多个这样的变异可能会导致更高的风险。

研究人员发现，患有致命的脑癌胶质母细胞瘤、胰腺癌或一种侵袭性肺癌的患者，其多基因风险评分明显高于健康人群，甚至高于患有其他类型癌症的人。对于任何癌症类型的患者，多基因风险评分较高的患者具有更强的侵袭性疾病。

根据他们的蛋白质分析，Ding等人发现，多种遗传风险变异，虽然看似独立，但对一些生物过程有下游影响，如免疫功能和蛋白质稳定性的某些方面。

这项研究的一个特别有见地的方面是，作者研究了遗传突变如何影响蛋白质在组装后可能经历的结构改变。其中两种重要的修饰涉及在蛋白质的某些地方添加小分子标签。这些标签可以对给定蛋白质的功能产生巨大的影响，例如决定蛋白质何时何地活跃或不活跃。

单靠基因组测序——而不是像丁和她的合著者所做的那样，精确地将种系突变与其对蛋白质的影响相匹配——将错过这些重要的修饰。这种类型的研究增加了关于增加癌症风险的遗传因素的新知识，这可能有助于提高未来多基因风险评分的准确性。