综述：基于CAR的细胞疗法在实体瘤中的进展：挑战、治疗策略与展望

这篇综述系统探讨了CAR（嵌合抗原受体）细胞疗法在实体瘤治疗中的最新进展与挑战。作者详细分析了CAR-T、CAR-NK、CAR-M（巨噬细胞）等疗法面临的肿瘤微环境(TME)抑制、抗原异质性等问题，并提出了多靶点CAR设计、联合放疗/化疗等创新策略。文章特别强调了第四代TRUCKs（细胞因子武装CAR-T）和第五代JAK-STAT整合CAR的突破性潜力，为克服实体瘤治疗瓶颈提供了重要思路。

肿瘤微环境的挑战

实体瘤的免疫抑制性微环境是CAR疗法失效的核心因素。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)通过分泌IL-10、TGF-β等因子形成免疫屏障。缺氧和异常血管化导致代谢竞争，乳酸堆积抑制T细胞功能。最新研究发现，恢复T细胞脂质代谢关键蛋白TAGLN2表达可显著增强卵巢癌模型疗效。

突破浸润限制的创新策略

为解决CAR细胞浸润难题，研究者开发了CXCR2/CCR5趋化因子受体改造技术。肝素酶(HPSE)修饰的CAR-T能降解细胞外基质，而靶向癌症相关成纤维细胞(CAFs)的FAP-CAR可重塑肿瘤基质。局部给药如胸膜腔注射能将CAR-T剂量降低10倍，同时诱导系统性免疫应答。

多靶点对抗抗原逃逸

针对实体瘤抗原异质性，双特异性TanCAR和环形LoopCAR通过空间优化增强信号传导。临床数据显示，CD19/CD20双靶CAR-T在非霍奇金淋巴瘤中客观缓解率达91%。 Claudin18.2-CAR(CT041)在胃癌试验中实现38.8%缓解率，且无神经毒性。

细胞耗竭的代谢解决方案

4-1BB共刺激域显著延长CAR-T存活，而CRISPR敲除PD-1/LAG-3可逆转耗竭。IL-15/IL-21细胞因子装甲使CAR-T在肝癌模型持久扩增。记忆干细胞(T_SCM)分选的CAR-T表现出更强抗肿瘤活性。

安全控制系统的进化

iCasp9自杀开关、IF-Better逻辑门等模块化设计降低毒性。SynNotch系统实现双抗原顺序激活，而SUPRA-CAR允许实时重编程抗原特异性。临床中，EGFRvIII-CAR联合PD-1抑制剂在胶质母细胞瘤展现36个月长期生存案例。

新型细胞平台的崛起

CAR-M通过FcRy信号介导吞噬作用，在HER2+乳腺癌模型中有效招募内源性T细胞。γδ CAR-T利用固有NKG2D识别压力配体，而CAR-NKT细胞兼具MHC非依赖性和低CRS风险。MAIT(黏膜相关恒定T)细胞因其胎盘来源优势成为通用型候选。

联合疗法的协同效应

放疗上调肿瘤ICAM-1表达促进CAR-T归巢，而吉西他滨选择性清除MDSCs。CD70-CAR与FLT3抑制剂吉瑞替尼联用，在肾癌中实现81.3%疾病控制率。BNT211 mRNA疫苗将CLDN6-CAR-T扩增效率提升3倍，开创疫苗-CAR协同新模式。

制造工艺的革命

3D培养iPSC分化的CAR-T保持干细胞特性，而腺病毒载体实现体内CAR-M直接编程。纳米颗粒递送技术突破巨噬细胞转染瓶颈，睡美人转座子系统提供非病毒基因编辑方案。

该领域正从单一CAR-T技术向多细胞协同、动态调控的精准治疗范式转变。随着代谢工程、智能开关等技术的成熟，CAR疗法有望突破实体瘤治疗的最后壁垒。