转录组解析揭示恩杂鲁胺极端无响应(ENR)前列腺癌的增殖-EMT-干细胞性程序及CDK2靶向治疗潜力

本研究针对转移性前列腺癌中恩杂鲁胺(enza)原发性耐药难题，通过前瞻性临床试验样本的RNA测序分析，首次定义了由308个基因构成的极端无响应(ENR)程序。该程序与细胞周期、上皮-间质转化(EMT)和干细胞性显著相关，独立队列验证显示ENR程序可预测AR靶向治疗失败（中位治疗时间缩短6.9个月），但预示多西他赛化疗显著获益（中位CRPC进展时间延长13.7个月）。机制研究发现CDK2激酶驱动ENR程序，其抑制剂INX-315可有效抑制ENR程序高表达模型的存活。该成果为AR靶向治疗耐药患者提供了新型生物标志物和CDK2靶向治疗策略，发表于《npj Precision Oncology》。

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素受体(AR)靶向药物恩杂鲁胺(enzalutamide)已成为转移性患者的标准治疗。然而约11%患者会出现极端无响应(ENR)，即在3个月内快速进展，其分子机制不明且缺乏有效干预手段。这一临床困境促使由美国俄勒冈健康与科学大学Joshi J. Alumkal团队牵头，联合18家机构开展多中心研究，通过对比ENR（治疗<3个月进展）与长期响应者(LTR，>24个月无进展)的转录组特征，揭示了驱动原发性耐药的关键程序，并发现CDK2抑制剂可逆转该程序。相关成果以封面论文形式发表于《npj Precision Oncology》。

研究采用RNA测序分析来自前瞻性临床试验NCT02099864的13例患者活检样本（3例ENR vs 10例LTR），结合国际Dream Team、CHAARTED试验等独立队列验证。关键技术包括：激光捕获显微切割确保肿瘤纯度、VIPER算法进行主调控因子分析、CDK2 siRNA敲低和新型抑制剂INX-315功能验证、以及PDX模型药物敏感性评估。

极端无响应患者具有独特的转录特征
无监督聚类将ENR与LTR患者完美分离（图1A），GSEA分析显示ENR组22条通路显著激活，包括E2F靶标、G2M检查点等增殖相关通路（图1B）。主调控分析发现E2F4/FOXM1等转录因子及PLK1/CDK2等激酶异常激活，而AR信号显著抑制（图2）。

ENR程序的鉴定与验证
通过差异表达分析确定的308基因ENR程序中，47%基因（如EMT、干细胞性相关基因）上调，53%（如AR靶基因KLK3）下调（图3）。该程序在独立队列中显示强大预测价值：在Abida队列中，ENR高表达者AR靶向治疗中位时间仅3.7个月（低表达者10.6个月，p<0.0001）；在CHAARTED试验中，ENR高表达者接受ADT+多西他赛较单用ADT显著延长ttCRPC（18.8 vs 5.1个月，交互作用p=6.06×10^-5）（图4B-D）。

CDK2的功能机制研究
ENR程序高表达的PC3、ResA等细胞系中，CDK2活性与程序评分呈强正相关（r=0.92）（图5B）。CDK2敲除不仅降低细胞活力（图5C），还下调ENR程序基因（图5D）及E2F/细胞周期通路（图5E）。新型CDK2抑制剂INX-315在ENR高表达模型中显示纳摩尔级IC₅₀值，6小时即可抑制关键基因表达（图5F-G）。

该研究首次系统阐释了ENR的分子基础：由CDK2驱动的增殖-EMT-干细胞性程序导致AR信号缺失，构成原发性耐药核心机制。临床转化意义在于：① ENR程序可作为生物标志物指导治疗选择，避免AR靶向药物无效使用；② 为ENR患者优先推荐多西他赛提供分子依据；③ 提出CDK2抑制剂联合策略，目前INX-315已进入乳腺癌临床试验（NCT05735080），本研究为其在前列腺癌的拓展应用奠定基础。作者特别强调，对于激素敏感型高危患者，早期检测ENR程序可能优化"三联疗法"（ADT+AR靶向+化疗）的决策。