脂肪生成是指新的脂肪细胞通过脂肪祖细胞（adipose progenitor cells，APCs）的增殖和分化产生的过程。以往研究表明，在体外二维（2D）培养环境下，老年人类或啮齿动物的 APCs 脂肪生成能力有所下降。在这项研究中，研究人员利用体内谱系追踪小鼠模型、APCs 移植的三维（3D）分析技术，监测 APCs 直至中年阶段的脂肪生成情况，并借助单细胞 RNA 测序，鉴定出这一生命阶段产生的不同类型的 APCs。对这些特定年龄的 APCs 进行功能评估，有助于深入了解脂肪生成在中年和老年早期如何促使内脏脂肪组织积累。

实验结果显示，12 个月大的雄性小鼠因脂肪组织量增加，尤其是内脏部位，体重明显上升；而雌性小鼠体重仅适度增加。在谱系追踪小鼠模型中追踪脂肪生成发现，与年轻成年小鼠脂肪细胞的低更新率不同，喂食标准饲料的 12 个月大雄性小鼠，其内脏脂肪组织中超过 80% 的脂肪细胞是新生成的。伴随着大量的脂肪生成，中年小鼠出现了脂肪细胞萎缩、内脏肥胖、能量消耗减少以及胰岛素抵抗等情况。对 APCs 移植进行 3D 分析定量显示，中年小鼠的 APCs 脂肪生成率远高于年轻小鼠，这表明这些 APCs 自身具有更高的脂肪生成潜力。

通过对 APCs 进行单细胞 RNA 测序，研究人员鉴定出一种新的、在年龄上富集的定型前脂肪细胞群（committed preadipocyte population that is age enriched，CP-A），在小鼠和人类中均存在。CP-A 在体内和体外都表现出较高的增殖和分化能力。小鼠内脏脂肪组织中 CP-A 的数量在 9 个月大时开始增加，12 个月大时达到峰值，18 个月大时则急剧下降。白血病抑制因子受体（Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR）被确定为 CP-A 的功能标志物。药理学抑制和基因操作实验表明，LIFR 对 CP-A 的脂肪生成不可或缺。抑制 LIFR 不会影响年轻 APCs 的脂肪生成，这表明 LIFR 信号是 CP-A 所特有的需求。最后，在老年早期长期使用 LIFR 抑制剂，能够有效阻止小鼠内脏脂肪的扩张。

综合体内谱系追踪、移植的 3D 分析和单细胞 RNA 测序结果，该研究揭示了 APCs 的脂肪生成在中年时期对内脏脂肪组织扩张起着重要作用。CP-A 作为一种特定年龄的 APCs 群体被发现，其在体内和体外高脂肪生成能力得到验证，以及 LIFR 信号作为 CP-A 特异性脂肪生成机制的确定，都加深了我们对脂肪组织早期衰老过程的理解。研究的一项关键发现是，尽管年轻成年人的脂肪细胞更新率较低，但在中年时期脂肪生成被激活。APCs 脂肪生成能力的增强，使其区别于大多数其他成体干细胞，因为后者通常会随着年龄增长而增殖和分化能力下降。此外，由于脂肪生成的增强和 CP-A 群体的出现主要发生在雄性小鼠的内脏脂肪组织中，且仅在中年和老年早期，这些现象具有位置、阶段和性别特异性。这些研究结果为理解与年龄相关的代谢紊乱的病理生理学提供了基础，对预防和治疗相关疾病、促进健康老龄化具有重要意义。