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在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中，密歇根大学的研究人员发现，同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK可以消除临床前人类和小鼠模型中的肿瘤。
胰腺癌被称为“癌中之王”，是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率为13%。
高死亡率主要是由于缺乏有效的治疗方案。
在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中，密歇根大学的研究人员发现，同时靶向PIKfyve和KRAS-MAPK可以消除临床前人类和小鼠模型中的肿瘤。
胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，由于细胞环境的原因，治疗具有挑战性。
“胰腺肿瘤主要由非癌细胞组成。在一些患者中，只有10%的肿瘤是由恶性细胞组成的，”Maisel肿瘤学教授Costas Lyssiotis说，他是Rogel癌症中心的成员，也是Rogel和Blondy胰腺癌中心的联合主任。
“尽管由于血管功能失调，这些恶性细胞无法获得来自血液的营养物质，但它们通过开启不同的过程存活下来。”
这些过程包括循环途径、使用营养转运体和避开免疫系统。
溶酶体负责分解和循环利用受损的细胞部分，在帮助恶性细胞茁壮成长方面发挥着关键作用。
Lyssiotis说：“尽管溶酶体是一个有吸引力的目标，但没有药物可以对抗胰腺癌。”
在目前的研究中，研究人员专注于PIKfyve，一种已被确定为其他癌症类型（包括血液恶性肿瘤）溶酶体靶点的酶。
该研究的第一作者、Lyssiotis和Chinnaiyan实验室的研究生Caleb Cheng说：“尽管PIKfyve抑制剂已经通过了用于其他癌症的1期临床试验，但尚不清楚它们是如何减少肿瘤的发展和生长的，以及它们是否对胰腺癌有效。”
利用基因工程小鼠模型，研究小组表明，与具有PIKfyve的小鼠相比，缺乏PIKfyve的小鼠患癌症的程度较低。
此外，用PIKfyve抑制剂apilimod和ESK981治疗的小鼠在10周后癌症生长较低。
为了了解PIKfyve如何驱动胰腺癌细胞中的溶酶体过程，研究人员使用人类细胞系来确定哪些基因受到PIKfyve抑制剂的影响。
“溶酶体降解细胞中的分子，并利用产生的产物制造有用的蛋白质或将其转化为能量，”Cheng说。
“我们发现溶酶体需要PIKfyve来回收脂肪。如果我们抑制PIKfyve，细胞就会被迫制造自己的脂肪，相关基因就会被激活。”
研究小组证明，肿瘤细胞通过KRAS-MAPK途径产生新的脂肪。
Lyssiotis说：“KRAS是胰腺癌的主要调节因子，新药正在临床试验中，以降低这一关键因素。”
虽然KRAS抑制剂的应用标志着该领域的一个重要里程碑，但用KRAS抑制剂治疗的癌细胞最终产生了耐药性。
这说明需要联合方法，进一步阐明了PIKfyve抑制剂的潜力。
“我们明确地证明了PIKfyve基因在kras驱动的胰腺癌中的关键作用，”该研究的作者之一、转化病理学研究助理教授Yuanyuan Qiao说。
在几个最先进的临床前模型中，这种联合疗法完全治愈了胰腺癌小鼠。
“我们发现的最令人兴奋的方面是发现了一种新的策略来重新连接脂质代谢，并显着提高KRAS抑制剂的疗效-已经批准用于胰腺癌治疗的疗法，”Rogel癌症中心成员Arul Chinnaiyan说。
该团队目前正在努力寻找一种消除肿瘤的方法。
Lyssiotis说：“这些癌细胞已经完善了它们发展后备途径的能力，所有这些我们都试图在这项研究中关闭。”
“我们相信，招募免疫系统来靶向存活的肿瘤将是这个谜题缺失的那一块。”
Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer
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