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为探究染色体外 DNA（ecDNA）在癌细胞中的功能及参与其复制和维持的分子机制，研究人员利用 CRISPR-C 技术构建 ecDNA 携带（ecDNA+）细胞模型展开研究。结果发现 ecDNA 复制激活 ATM 介导的 DNA 损伤反应（DDR）通路，且 DDR 对 ecDNA 维持至关重要。该研究为 ecDNA+肿瘤诊疗提供新思路。
染色体外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）驱动着癌细胞的演化。然而，ecDNA 的功能意义以及参与其复制和维持的分子成分在很大程度上仍是未知的。在此，研究人员利用 CRISPR-C 技术构建了携带 ecDNA（ecDNA+）的细胞模型。借助这些模型以及其他已建立的系统，研究发现 ecDNA 能够在 ecDNA+细胞中进行复制和维持。ecDNA 的复制会激活共济失调毛细血管扩张突变（ataxia telangiectasia mutated，ATM）介导的 DNA 损伤反应（DNA damage response，DDR）通路。拓扑异构酶，如 TOP1 和 TOP2B，在 ecDNA 复制诱导的 DNA 双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）过程中发挥作用。这些增加的 DSB 中有一部分会持续到有丝分裂期，主要由涉及 POLθ 和 LIG3 的替代非同源末端连接（alternative non-homologous end joining，alt-NHEJ）通路进行修复。相应地，ecDNA 的维持需要 DDR，抑制 DDR 会损害 ecDNA 的环化。总之，研究揭示了 ecDNA 维持与 DDR 之间的相互作用，为 ecDNA+肿瘤的检测和治疗提供了新的见解。
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