重大发现！阿尔茨海默病患者来源的高分子量 tau 蛋白如何 “破坏” 海马神经元？

时间：2025年4月30日

来源：Cell

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在阿尔茨海默病（AD）研究中，tau 蛋白积累与认知症状紧密相关，但 tau 导致记忆认知衰退的细胞机制不明。研究人员围绕 AD 患者来源的高分子量 tau 对海马神经元的影响展开研究，发现其会损害神经元爆发式放电，这为理解 AD 认知衰退提供了细胞机制，意义重大。

在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神秘世界里，大脑中的 β - 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和 tau 神经原纤维缠结（NFTs）一直是研究的焦点。然而，tau 病理的负担、空间分布和区域特异性与疾病相关的认知障碍最为密切相关。近年来，越来越多的证据表明，可溶性 tau，而非缠结，与患者的临床进展速率最为相关。在小鼠模型中，抑制可溶性 tau 的干预措施能够恢复网络和记忆功能。尽管如此，可溶性 tau 损害神经元功能的潜在机制仍然是个谜。

记忆的形成和存储与海马体密切相关，海马体中的神经元就像一个个 “信息处理器”，它们通过特殊的方式传递和处理信息。其中，海马锥体细胞不仅能通过单个动作电位（spikes）传递信息，还能以复杂的爆发式放电（burst firing）模式进行信息交流。爆发式放电在增强信息传递可靠性、提高信息内容、促进与活动相关的突触可塑性等方面发挥着关键作用，对记忆引导的行为至关重要。例如，学习能够增强大脑皮层和海马体中的爆发式放电，而且这种放电模式对于基于海马体的学习任务来说是必不可少的。在网络层面，海马体中的神经元爆发式放电在空间导航和记忆过程中支持 theta 节律计算，也是神经元离线重放（offline neuronal replay）的一个重要特征，这对于记忆巩固和其他认知操作（如决策和推理）至关重要。

为了揭开 AD 相关病理，尤其是特定种类的可溶性人类 tau，对海马体 CA1 区神经元爆发式放电的影响这一谜题，来自英国伦敦大学学院（University College London）、美国哈佛医学院（Harvard Medical School）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为我们理解 AD 的发病机制带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们使用了 AD 小鼠模型，包括 APP/PS1-rTg4510、APP/PS1、rTg4510 和 PS19 小鼠等，并对这些小鼠进行体内 Neuropixels 记录和膜片钳记录。在人类样本研究中，他们获取了 AD 患者和健康对照的人类大脑组织，从 AD 患者大脑中分离出高分子量 tau（HMW tau），并在野生型小鼠的海马切片上进行全细胞膜片钳记录。同时，他们还运用了免疫组化分析、蛋白质印迹（Western blot）等技术来检测相关蛋白的表达和含量。

研究结果如下：

AD 病理损害海马神经元的爆发式放电：研究人员通过对 9 个月大的 APP/PS1-rTg4510 小鼠（同时积累 Aβ 和 tau 病理）和野生型（WT）小鼠进行体内 Neuropixels 记录，发现 APP/PS1-rTg4510 小鼠海马 CA1 区神经元的爆发式放电显著减少。具体表现为，APP/PS1-rTg4510 小鼠神经元的峰间间隔（ISI）分布中，2 - 6ms 的爆发内 ISI 峰值消失，爆发指数（burst index）显著降低。而且，这种小鼠的静息态神经元放电率也降低，且主要是由于爆发式放电的减少，而非单个动作电位放电的变化。此外，APP/PS1-rTg4510 小鼠高频振荡波纹（ripple）事件的发生率显著降低，对 ripple 事件的爆发式放电反应也明显受到抑制。
CA1 神经元的爆发式放电受损与 tau 相关：通过比较 APP/PS1（仅 Aβ 病理）、rTg4510（仅 tau 病理）、APP/PS1-rTg4510 小鼠和 WT 小鼠的神经元放电情况，发现 rTg4510 小鼠神经元的放电模式与 APP/PS1-rTg4510 小鼠相似，都存在爆发式放电减少的现象，而 APP/PS1 小鼠神经元的爆发式放电则有所增加。这表明 tau 病理是导致 CA1 神经元爆发式放电受损的主要原因。进一步研究发现，tau 病理还会导致神经元放电与网络振荡活动的同步性受损，theta - PLV 峰值幅度和 theta - gamma 耦合显著降低，且这些指标与爆发指数呈正相关。
爆发式放电受损与 Ca_V2.3 钙通道表达减少有关：对 2 - 3 个月大的 rTg4510 小鼠（此时可溶性 tau 水平升高，但 tau 缠结不明显）进行体内全细胞膜片钳记录，发现其海马 CA1 锥体神经元的爆发式放电减少。免疫组化分析显示，rTg4510 小鼠神经元中 Ca_V2.3 钙通道的表达显著降低，而 NMDA 受体亚基 NR1 的表达在此时没有明显差异。通过给予 rTg4510 小鼠多西环素（Dox）抑制可溶性 tau 的产生，发现 Ca_V2.3 钙通道的表达增加，且 HMW tau 水平降低与更快、更复杂的爆发式放电事件的概率增加相关。
AD 患者来源的 HMW tau 抑制海马神经元的爆发式放电：从 AD 患者大脑中分离出 HMW tau，并将其添加到野生型小鼠海马切片的 CA1 锥体神经元的记录电极内。结果发现，10nM 的 HMW tau 能够显著减少神经元的爆发式放电事件，但对单个动作电位没有影响。而低分子量（LMW）tau、免疫耗尽 tau 的组分以及重组 tau 都没有这种抑制作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了人类 tau 在单神经元水平上的病理生理影响，即抑制海马 CA1 区的复杂爆发式放电，这是记忆引导认知的关键细胞机制。tau 导致的爆发式放电受损会损害与这种放电模式密切相关的电路机制，其机制与 Ca_V2.3 通道的显著下调有关，而 tau 抑制可以改善这种下调。研究还确定了可溶性 HMW tau 是导致海马神经元爆发式放电能力显著降低的主要原因，无论是在小鼠模型还是从 AD 患者大脑中分离出的 HMW tau 都有这种作用。这一发现为解释 HMW tau 与 AD 临床进展速率密切相关提供了细胞层面的解释，也为 AD 的治疗提供了潜在的新靶点，即降低细胞内 HMW tau 水平或恢复神经元的爆发式放电，如通过调节 Ca_V2.3 通道。不过，该研究也存在一定的局限性，如体外膜片钳实验仅使用了一位 AD 患者的大脑提取物，HMW tau 调节 Ca_V2.3 表达的具体机制尚未研究等，未来还需要进一步深入探索。