免疫 - 上皮 - 间质网络：解析乳糜泻小肠细胞生态系统的密码

时间：2025年5月7日

来源：Nature Immunology

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乳糜泻（CD）患者肠道损伤的免疫 - 上皮 - 间质相互作用尚未完全明晰。研究人员通过单细胞转录组学和空间转录组学技术对 CD 肠道活检样本展开研究。研究成果发表在《Nature Immunology》杂志上，为理解 CD 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据。

在健康医学领域，乳糜泻（Celiac disease，CD）是一种常见的胃肠道疾病，影响着 1 - 2% 的欧洲和北美人群。目前，唯一的治疗方法是终生遵循无麸质饮食（Gluten - Free Diet，GFD），但对于一些患者，尤其是难治性 CD 患者，即便遵循 GFD，仍存在持续的组织损伤，这表明当前的治疗手段存在局限性。此外，虽然已知 CD 具有很强的遗传成分，与 HLA - DQ2 和 HLA - DQ8 等基因密切相关，且有多项研究探索其发病机制，但免疫 - 上皮 - 间质相互作用在肠道损伤中的具体机制仍未完全明确，这也限制了新治疗方法的开发。因此，深入探究 CD 的发病机制，寻找更有效的治疗靶点迫在眉睫。

为了解决这些问题，来自牛津大学等机构的研究人员开展了一项综合性研究。研究成果发表在《Nature Immunology》杂志上，为理解 CD 的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是单细胞转录组学（single - cell transcriptomics）技术，对 35 名参与者（21 名 CD 患者和 14 名对照）的十二指肠上皮、免疫和实质细胞进行测序，分析了 86,442 个细胞；同时采用空间转录组学（spatial transcriptomics）技术，对 20 名参与者的十二指肠活检样本进行研究，以确定细胞间相互作用的空间位置信息。此外，还结合了 T 细胞受体测序（TCR - seq）、流式细胞术（Flow cytometry）等技术，从多个层面解析肠道细胞生态系统。

下面来看具体的研究结果：

十二指肠上皮细胞的变化：研究人员分析了 EPCAM⁺上皮细胞群，发现 CD 患者的上皮细胞呈现出向祖细胞状态转变的趋势，同时分泌和肠内分泌细胞群受到干扰。转运扩增（Transit - amplifying，TA）细胞增多，成熟肠上皮细胞减少，且吸收功能相关基因下调。此外，CD 患者的上皮细胞还上调了多种抗原呈递分子，干扰素刺激基因主导了上皮反应。
肠道 T_FH样 CD4⁺T 细胞增加：研究发现，成人和儿童 CD 患者的肠道中，T_FH样 CD4⁺T 细胞和调节性 T（T_reg）细胞增多。这些细胞表达特定的基因和细胞因子，如 TOX2、IL21 和 CXCL13 等，与谷蛋白特异性 CD4⁺T 细胞的表型相似。
髓系和 B 细胞谱系的改变：在儿科样本中，研究人员观察到 B 细胞谱系的变化，IgA⁺和 IgM⁺浆细胞增多，CXCR5⁺B 细胞向 CD27⁺记忆 B 细胞表型转变。同时，肠道髓系细胞群也受到影响，巨噬细胞和树突状细胞的比例和功能发生改变。
组织驻留记忆 CD8⁺T 细胞的变化：肠道 CD8⁺T 细胞表现出显著的异质性，存在多种组织驻留记忆 CD8⁺（T_RM）细胞亚群。其中，T_RM(2) 细胞在 CD 患者中显著增加，且其克隆型和转录特征发生改变，可能在疾病进展中发挥重要作用。
CD8⁺TCR 库的改变：研究人员通过单细胞和批量测序技术分析 CD8⁺T 细胞的 TCR 库，发现 CD 患者中 TRBV28 基因的使用频率显著增加，且这种变化在循环的归巢 CD8⁺T 细胞中也有体现，表明 TCR 依赖性激活可能在 CD 中发挥作用。
γδ T 细胞群体和 TCR 库的改变：十二指肠上皮内 γδ T 细胞在 CD 患者中增多，其转录谱与黏膜 CD8⁺αβ T 细胞有重叠，但也存在特异性富集的区域。此外，γδ T 细胞的 TCR 库发生改变，TRGV3 使用增加，TRGV4 减少。
免疫上皮变化在治疗后持续存在：对接受治疗（GFD）的 CD 患者样本分析发现，尽管部分细胞和转录变化有所改善，但仍有许多生物学变化持续存在，如 TA 细胞比例增加、CD8⁺T 细胞亚群异常等，这表明即使经过治疗，肠道仍存在潜在的免疫和上皮异常。
基质和内皮细胞群体的变化：分析 CD 患者的十二指肠基质和内皮细胞发现，基质细胞中干扰素诱导基因上调，内皮细胞中干扰素刺激基因上调，这些变化可能参与了疾病的炎症反应。
空间转录组学揭示淋巴聚集区（LAs）：通过空间转录组学技术，研究人员在 CD 患者的十二指肠黏膜中发现了 13 个转录上不同的区域，其中免疫丰富区域和 LAs 在 CD 患者中显著扩大。LAs 中富集了 T_FH样 CD4⁺T 细胞、B 细胞和浆细胞的基因特征，且存在特定的信号通路激活。
受体 - 配体和 GWAS 候选基因表达：研究人员对空间转录组学数据集中的受体 - 配体表达和 GWAS 候选基因表达进行分析，发现不同区域存在特定的信号通路激活，且 GWAS 候选基因在特定细胞类型和区域中富集，这有助于理解遗传易感性如何驱动 CD 的炎症反应。

综合上述研究结果，该研究通过多组学分析，全面解析了成人和儿童 CD 患者肠道免疫、上皮和实质细胞群体的变化，揭示了疾病相关细胞类型在黏膜微环境中的空间定位和相互作用。这些发现为理解 CD 的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 CD 的潜在治疗靶点奠定了基础。同时，研究还强调了治疗后免疫和上皮 “疤痕” 的持续存在，为进一步探索 CD 的治疗策略提供了方向，对推动 CD 的临床治疗和研究具有重要意义。