在细胞的微观世界里，溶酶体就像勤劳的 “清洁工”，负责分解代谢脂质等生物分子，维持细胞和机体的稳定。其中，双（单酰甘油）磷酸（BMP）作为溶酶体内小泡的主要脂质成分，在脂质代谢中扮演着重要角色。然而，目前关于 BMP 的代谢机制却迷雾重重。一方面，虽然已经发现了溶酶体 BMP 合成酶，但 BMP 在溶酶体内如何降解、哪些酶参与其降解过程，这些关键问题一直没有答案。另一方面，BMP 代谢失衡与多种人类疾病密切相关，如神经退行性疾病、病毒感染、癌症等，却缺乏有效的针对性治疗手段。因此，深入探究 BMP 的代谢机制，寻找潜在的治疗靶点，成为科研人员亟待攻克的难题。
为了解开这些谜团，来自美国斯坦福大学（Stanford University）等机构的研究人员展开了一系列研究。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，为溶酶体相关疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要采用了基因编辑、脂质组学分析、酶活性检测等技术方法。在基因编辑方面，利用 CRISPR - Cas9 技术构建了 PLA2G15 基因敲除的细胞系和小鼠模型；脂质组学分析则借助靶向和非靶向脂质组学技术，对细胞和组织中的脂质进行定性和定量分析；酶活性检测通过体外酶促反应和细胞内酶活性测定，研究 PLA2G15 对 BMP 的水解活性。此外，还使用了质谱分析技术来鉴定和定量脂质及代谢产物。研究样本主要来源于小鼠组织、人胚肾 293T 细胞（HEK293T cells）、HeLa 细胞等。
下面来看具体的研究结果：
- PLA2G15 水解 BMP 脂质：研究人员首先通过体外实验，用商业 BMP 与脑、肝裂解物孵育，发现 BMP 在酸性和碱性条件下都能被水解，且溶酶体裂解物在酸性 pH 条件下可高效水解 BMP。进一步研究证实，溶酶体磷脂酶 PLA2G15 能够降解 BMP 脂质，其水解活性可被抑制剂抑制，且 PLA2G15 对不同来源的 BMP 脂质都有显著水解作用12。
- sn2，sn2′ 酰化保护 S，S BMP 免受 PLA2G15 水解：研究发现，BMP 的不同异构体对 PLA2G15 的水解敏感性不同。具有 sn2，sn2′ 酰化位置和 S，S 立体构型的 BMP 对 PLA2G15 的水解具有抗性，而其他异构体则较易被水解。通过动力学研究和分子对接实验，揭示了 PLA2G15 对不同 BMP 异构体的催化效率差异及结合模式34。
- PLA2G15 缺失导致 BMP 积累：通过靶向脂质组学分析，研究人员发现 PLA2G15 缺陷的细胞和组织中，几乎所有 BMP 种类都显著增加，补充野生型 PLA2G15 可逆转这一现象，表明 PLA2G15 在 BMP 水解和稳态维持中起关键作用56。
- PLA2G15 调节溶酶体脂质代谢：研究表明，PLA2G15 活性影响 BMP 在细胞内的代谢命运，2，2′ BMP 在细胞内可能需要转化为 3，3′ BMP 才能被有效降解。此外，抑制 PLA2G15 可上调骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性，减少 NPC1 缺陷患者成纤维细胞中的胆固醇积累78。
- 靶向 Pla2g15 逆转 NPC1 缺陷：研究人员构建了 PLA2G15 缺陷小鼠并与 NPC1 缺陷小鼠杂交，发现 PLA2G15 缺失可显著改善 NPC1 缺陷小鼠的疾病症状，包括降低神经丝轻链（NfL）、天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）等疾病标志物水平，减轻神经病理变化，延长小鼠寿命910。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：PLA2G15 是一种关键的溶酶体 BMP 水解酶，其对 BMP 的水解作用受到 BMP 的酰化位置和立体构型影响。PLA2G15 在维持 BMP 稳态和调节溶酶体脂质代谢中起重要作用，靶向抑制 PLA2G15 可增加 BMP 浓度，改善 NPC1 等溶酶体相关疾病的病理症状，为这些疾病的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。
该研究解决了长期以来关于 BMP 在溶酶体中代谢机制的争议，明确了 PLA2G15 作为 BMP 水解酶的关键作用，为深入理解溶酶体脂质代谢调控机制提供了重要依据。同时，其发现靶向 PLA2G15 对溶酶体疾病的治疗潜力，为开发新型治疗方法奠定了理论基础，有望为广大溶酶体疾病患者带来新的希望 。
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