UT西南医学中心研究人员发现的一种蛋白质可能会导致对免疫检查点抑制剂的耐药性，这是一种广泛用于治疗癌症的免疫疗法。研究结果发表于Communications Medicine将糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）与治疗后复发联系起来，并表明它可能有助于肿瘤逃避转移性肾细胞癌的免疫监视。
研究负责人说：“发现血清GPNMB作为获得性耐药性的预测因子和克服癌症免疫治疗耐药性的潜在靶点，有助于进一步改善癌症患者的预后。”皮肤病科UT Southwestern和哈罗德·西蒙斯综合癌症中心 Kiyoshi Ariizumi教授说。
Kiyoshi Ariizumi博士是犹他州西南大学皮肤科教授，也是哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心的成员。
检查点抑制剂通过消除阻止免疫细胞识别和消除肿瘤的分子“刹车”，提高了许多晚期癌症患者的生存率。然而，最初对这种免疫治疗有反应的患者中，有一半以上在持续治疗的几个月到几年内，由于获得性耐药性，最终复发。
为了更好地了解这种耐药性是如何形成的，UT西南大学的研究人员分析了39名接受免疫检查点抑制剂治疗的转移性肾癌患者的肿瘤和血液样本。在最初反应积极的患者中，28%的患者在两年内产生了耐药性，与血液中GPNMB水平的升高相一致。通过比较治疗前和疾病进展后收集的样本，该团队调查了可能导致复发的分子变化。
通过RNA测序和全外显子组分析，研究人员发现GPNMB在肿瘤复发后显著上调。在疾病进展期间，其血液样本的增加增加了其作为无创生物标记物追踪治疗反应的可能性。如果得到验证，这种基于血液的标志物可以帮助临床医生更早地识别耐药性并相应地调整治疗。
该团队将GPNMB的上升归因于免疫检查点疗法本身启动的信号级联。同样的分子模式——也出现在复发患者的血液中——加强了实验室发现和临床结果之间的联系。
在小鼠模型中，阻断GPNMB可以恢复CD8+T细胞活性，这是免疫反应的一个关键组成部分，并在其停止工作后提高治疗的有效性。在另一个实验中，关闭产生GPNMB的基因也会使耐药肿瘤重新敏感以进行治疗。
“我们的发现对于建立专门针对肿瘤复发的个性化癌症药物具有很大的希望并创造新的抑制剂肿瘤对免疫治疗的反应”，Ariizumi博士说。
他和UTSW的其他科学家多年来一直在研究GPNMB在抑制癌症免疫反应中的作用。这项新的研究建立在这个基础上，直接将GPNMB与肾癌的治疗耐药性联系起来。虽然这项研究的重点是转移性肾细胞癌，但研究人员计划与西蒙斯癌症中心的临床肿瘤学家合作，探讨GPNMB驱动的耐药性是否也在使用免疫检查点抑制剂治疗的其他癌症中发挥作用。
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