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近日，德国霍普儿童癌症中心等机构的科学家利用单细胞基因组学和空间转录组学技术梳理了髓母细胞瘤起始、演化和进展过程中涉及到的基因组改变类型。
髓母细胞瘤（medulloblastoma）是一种快速生长的脑肿瘤，常发生在3至10岁的儿童中。尽管近年来癌症治疗已取得了重大进展，但group 3/4型髓母细胞瘤的治疗仍是儿科神经肿瘤学领域的一大难题。
多组学研究发现，group 3/4型髓母细胞瘤存在相当大的瘤间异质性，包括单基因致癌驱动因素仅存在于一部分病例中，而在大多数病例中，大规模拷贝数畸变仍占主导地位。然而，人们对瘤内异质性以及拷贝数变异在肿瘤演化和治疗耐药中的作用仍知之甚少。
近日，德国霍普儿童癌症中心等机构的科学家利用单细胞基因组学和空间转录组学技术梳理了髓母细胞瘤起始、演化和进展过程中涉及到的基因组改变类型。
这篇题为“Oncogene aberrations drive medulloblastoma progression, not initiation”的论文于5月7日发表在《Nature》杂志上。
研究人员采用10x Genomics的单细胞核RNA-seq、单细胞核ATAC-seq以及空间转录组学技术对16例原发性和4例复发性group 3/4型髓母细胞瘤进行分析，这些肿瘤携带MYC或MYCN的扩增或PRDM6的过表达。
“我们利用单细胞多组学和空间转录组学方法，确定了驱动髓母细胞瘤异质性和演化的大规模拷贝数变异（CNV）与单基因致癌事件之间的相互作用，” 作者解释说。
通过将多组学数据与突变时钟、早期共同祖先、最近共同祖先、群体遗传学和其他数据模型相结合，研究团队能够揭开肿瘤和肿瘤亚克隆的进化特征，以及肿瘤起始的时间和细胞类型，这似乎可以追溯到妊娠的头三个月。
研究人员发现，影响单个癌基因的变化往往会在肿瘤演化的后期阶段出现在肿瘤亚克隆中，导致治疗耐药、疾病进展或复发等肿瘤特征，而大规模拷贝数变化或染色体层面的改变似乎在髓母细胞瘤的起始过程中发挥了更明显的作用。
“我们的研究表明，大规模基因组畸变可能是group 3/4型髓母细胞瘤的初次打击，而局灶性癌基因畸变（如MYC扩增）则发生在肿瘤演化的后期，” 研究人员谈道。
他们认为，MYC和MYCN可能不是主要的“驱动因素”，而是在恶性转化后获得的，并加速肿瘤生长。相反，group 3/4型髓母细胞瘤的起始或驱动事件是大规模CNV。
研究人员还指出，更好地了解髓母细胞瘤亚克隆中的癌基因变化和大规模基因组改变可能会对癌症患者的治疗和管理产生影响。
“由于MYC克隆会在复发时出现，因此将亚克隆扩增归类为‘MYC驱动’将变得非常重要，这可能会改变风险评估方式，从而改变患者的治疗方式，” 他们谈道。
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