在女性健康领域，乳腺癌一直是个 “难缠的对手”，而三阴性乳腺癌（TNBC）更是其中的 “硬骨头”。TNBC 侵袭性强、异质性高，就像一群难以捉摸的 “敌人”，给治疗带来极大挑战。目前，针对 TNBC 的治疗手段有限，BET 抑制剂（BETi）虽在前期研究中展现出一定潜力，但临床试验结果却不尽人意，整体缓解率低，还存在毒性问题。这背后的原因之一，就是肿瘤的高度异质性，使得 BETi 难以精准 “打击”。为了攻克这一难题，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展了一项深入研究。他们聚焦于 TNBC 特异性超级增强子（SEs），探索其异质性以及对 BETi 治疗效果的影响。最终发现了一种高危间质发育亚型，且该亚型对 BETi 更为敏感，这一成果为 TNBC 的精准治疗带来了新希望，相关研究发表在《Molecular Cancer》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：对 H3K27ac ChIP - Seq 数据进行处理分析，整合多种 RNA - Seq 数据集；利用多种生物信息学算法，如 NMF、ARACNe、pySCENIC 等进行分析；通过 CRISPR/Cas9 技术对基因进行编辑；采用细胞实验和动物实验验证基因功能。样本队列来源包括 TNBC 细胞系、临床样本，以及来自公共数据库的相关数据。
下面来详细看看研究结果：
- TNBC 超级增强子景观与非 TNBC 和正常乳腺上皮差异显著：通过对 H3K27ac ChIP - Seq 数据的分析，研究人员发现 TNBC 样本和细胞系的增强子和 SEs 模式独特，形成了与非 TNBC 和正常乳腺上皮不同的聚类。TNBC 拥有更多的增强子和 SEs，且 TNBC 特异性 SEs 的靶基因显著上调，功能富集分析表明这些基因主要参与细胞周期转换、DNA 修复、信号转导等过程。
- TNBC 特异性 SE 和靶基因的异质性分型：运用 NMF 降维方法对 TNBC 细胞系和患者样本进行分析，发现 TNBC 特异性 SEs 存在显著异质性，可分为不同亚型。整合 scRNA - Seq 数据后，进一步确认了一种间质发育功能相关的亚型。
- TNBC 特异性 SE 异质性分析揭示高风险间质发育亚型：在多种分析中均发现间质发育亚型，该亚型呈现混合 EMT 状态，ECM 相关通路显著富集，免疫浸润分析显示其 CAFs 比例增加，免疫细胞比例减少。临床预后分析表明，该亚型患者生存率低，是独立的高风险因素。
- 间质发育亚型中由 TNBC 特异性 SE 调节的主调控因子：通过多种算法分析，确定 VAX2 是驱动间质发育亚型的关键主调控因子。VAX2 由 TNBC 特异性 SE269 调控，且与 SE269 形成转录 CRC，调节下游基因表达。
- VAX2 驱动的间质发育亚型 TNBC 恶性程度高且对 BETi 敏感：临床分析显示，VAX2 高表达与患者预后不良相关。体内外实验表明，VAX2 促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，调节 ECM 重塑。同时，该亚型对 BETi 敏感，干扰 SE - VAX2 CRC 可降低对 BETi 的敏感性。
- TNBC 间质发育亚型预测模型的开发与验证：研究人员构建了基于 VAX2 调控网络的机器学习模型，通过 VAX2 特征基因集（VAX2.Sig）可有效预测间质发育亚型，在多个队列中验证了模型的准确性。
在研究结论和讨论部分，研究人员强调了 SEs 在 TNBC 异质性中的关键作用，以及其对指导 BETi 靶向治疗的潜在价值。发现的间质发育亚型由 SE - VAX2 CRC 调控，对 BETi 敏感，为 TNBC 的精准治疗提供了重要依据。同时，研究也揭示了 TNBC 中 SEs 的异质性，有助于理解肿瘤生物学特性，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。这一研究成果就像为 TNBC 治疗点亮了一盏明灯，为未来攻克这一疾病带来了新的曙光。
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