Cell：人工智能设计的DNA首次在健康哺乳动物细胞中调控基因

时间：2025年5月14日

来源：AAAS

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发表于《细胞》杂志的一项研究，首次报道了生成式人工智能设计出能成功调控健康哺乳动物细胞基因表达的合成分子。作为概念验证，该研究的作者让人工智能设计合成片段，这些片段能在部分细胞中激活编码荧光蛋白的基因，同时不改变基因表达模式。他们从头合成这些片段，并将其导入小鼠血细胞中，片段的序列在随机位置与基因组融合。实验结果与预期完全相符，这为以空前的精准度向细胞发出指令、引导细胞发育和行为的新策略开辟了道路。

发表于《细胞》杂志的一项研究，首次报道了生成式人工智能设计出能成功调控健康哺乳动物细胞基因表达的合成分子。基因组调控中心（CRG）的研究人员创建了一种人工智能工具，它能设计出自然界从未出现过的 DNA 调控序列。可以要求该模型按照特定标准创建合成 DNA 片段，例如：“在将分化为红细胞而非血小板的干细胞中开启这个基因”。
然后，该模型会预测在特定类型细胞中实现所需基因表达模式需要哪些 DNA 碱基（A、T、C、G）组合。研究人员随后可以通过化学方法合成大约 250 个碱基的 DNA 片段，并将其添加到病毒中，以便导入细胞。

作为概念验证，该研究的作者让人工智能设计合成片段，这些片段能在部分细胞中激活编码荧光蛋白的基因，同时不改变基因表达模式。他们从头合成这些片段，并将其导入小鼠血细胞中，片段的序列在随机位置与基因组融合。实验结果与预期完全相符。

“潜在的应用领域非常广泛。这就像是编写生物软件，为我们提供了向细胞发出指令的新方法，还能以前所未有的精准度引导细胞的发育和行为。” 该研究的第一作者Robert Frömel博士说道，他在巴塞罗那的基因组调控中心（CRG）开展了这项研究。

这项研究可能会为基因疗法开发者带来新方法，使其能够仅在需要调节的细胞或组织中增强或抑制基因活性。它还为微调患者基因、提高治疗效果和减少副作用的新策略奠定了基础。

这项工作是生成生物学领域的一个重要里程碑。到目前为止，该领域的进展在很大程度上推动了蛋白质设计的发展，帮助科学家以前所未有的速度创造全新的酶和抗体。然而，许多人类疾病源于细胞类型特异性的基因表达异常，针对这类疾病，可能永远不会有完美的蛋白质候选药物。

基因表达由增强子等调控元件控制，增强子是微小的 DNA 片段，可开启或关闭基因。为修复异常的基因表达，研究人员可以在基因组中筛选碰巧符合需求的天然增强子，但这局限于自然进化产生的序列。

人工智能生成的增强子有助于设计出自然界尚未出现的超选择性开关。它们可以被设计成在特定类型的细胞中具有所需的开启 / 关闭模式，这种精细调控对于开发避免对健康细胞产生意外影响的疗法至关重要。

然而，人工智能模型的开发需要大量高质量数据，而增强子相关的数据在历史上一直较为匮乏。“要创建一个生物学语言模型，你必须理解细胞‘说’的语言。我们着手破解增强子的这些‘语法规则’，这样就能创造全新的‘单词’和‘句子’。” 该研究的通讯作者、基因组调控中心（CRG）的研究人员拉尔斯?费尔滕博士解释道。

该研究的作者通过对血液形成的实验室模型进行数千次实验，生成了大量生物学数据，以此构建他们的人工智能模型。他们研究了增强子和转录因子，转录因子是也参与调控基因表达的蛋白质。

到目前为止，研究增强子和转录因子的科学家通常使用癌细胞系，因为它们更易于操作。而这些研究人员使用健康细胞进行研究，因为这更能代表人类生物学特性。他们的工作有助于揭示塑造免疫系统和血细胞生成的微妙机制。

在五年时间里，该团队合成了超过 64000 种合成增强子，每一种都经过精心设计，用于测试 38 种不同转录因子结合位点的不同排列和强度。这是迄今为止在血细胞中构建的最大的合成增强子库。

将这些合成增强子插入细胞后，该团队精确追踪了每个合成增强子在血细胞发育的七个阶段中的活性变化。他们发现，许多增强子在一种细胞中激活基因，却在另一种细胞中抑制基因。

大多数增强子的作用就像音量调节旋钮，可上调或下调基因活性。令人惊讶的是，某些组合的作用就像开关。科学家将这种现象称为 “负协同效应”，即通常单独作用时能开启基因的两个因子，同时出现时却能有效地关闭该基因。

实验数据对于确定机器学习模型的设计原则至关重要。一旦该模型对每个合成增强子在真实细胞中如何改变基因活性有了足够多的测量数据，它就能预测产生开启 / 关闭结果的新设计，即使这些增强子在自然界中从未存在过。

这项研究旨在在开展大规模研究之前，确定一项技术在实践中是否可行。研究人员只是触及了表面。据估计，人类和小鼠都有约 1600 种转录因子调控其基因组。