强迫症（Obsessive–Compulsive Disorder，OCD）是一种慢性精神疾病，它就像一个隐藏在人们生活中的 “捣乱分子”，悄无声息地影响着全球 1 - 3% 人口的生活。患者常常被反复出现的强迫观念和行为所困扰，这些症状不仅严重降低了他们的生活质量，还带来了沉重的个人和社会负担，比如自杀风险增加、整体死亡率上升等。而且，强迫症具有一定的遗传性，以往研究表明，基于双胞胎的遗传度估计在成人中为 27% - 47%，儿童中为 45% - 65%，基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传度估计在 28% - 37% 之间。但此前的研究对其遗传病因的理解还不够全面，也不清楚它与其他相关疾病的遗传关系。为了揭开强迫症遗传机制的神秘面纱，来自多个国际研究机构的研究人员共同开展了一项大规模研究。最终，他们的研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上，为该领域带来了突破性的进展。
研究人员为了全面了解强迫症的遗传病因以及它与相关疾病的遗传关系，开展了全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析。他们整合了 28 个欧洲血统的强迫症病例 - 对照队列数据，涵盖 53,660 例病例和 2,044,417 例对照。主要运用了基因分型、数据预处理、GWAS 分析、基因定位与功能分析、组织和细胞类型富集分析等技术方法。在基因分型和数据预处理阶段，对各队列进行基因分型和质量控制，用特定参考面板进行数据插补并统一格式；GWAS 分析时，通过逆方差加权荟萃分析确定显著位点，评估异质性和遗传度；基因定位与功能分析方面，综合多种方法确定潜在风险基因和因果基因；组织和细胞类型富集分析则借助相关软件确定与强迫症相关的组织和细胞类型。
下面来看具体的研究结果：
- GWAS 荟萃分析确定 30 个全基因组显著位点：研究人员对大量样本进行 GWAS 荟萃分析，确定了 30 个独立的全基因组显著位点。还发现样本确定方式对结果有影响，但各亚组间遗传相关性较高。此外，研究估计约 11,500 个因果变异解释了强迫症基于 SNP 遗传度的 90%，这表明强迫症具有高度多基因性123。
- 基于基因的研究发现潜在因果基因：通过多种基因定位和功能分析方法，研究人员确定了 251 个与强迫症显著相关的基因，其中 25 个被认为是最有可能的因果候选基因，如 WDR6、DALRD3 和 CTNND1 等。这些基因在大脑发育、细胞黏附、基因转录等过程中发挥重要作用45。
- 组织和细胞类型富集分析揭示相关组织和细胞：研究发现强迫症 GWAS 信号在人类大脑的 6 种组织类型以及小鼠的部分单细胞类型中富集，尤其在海马体和大脑皮层的兴奋性神经元以及含有多巴胺 D1和 D2受体的中等棘状神经元中富集明显，这与传统的强迫症神经回路模型相符6。
- 分析强迫症与其他表型的遗传关系：研究表明，强迫症的遗传风险与 65 种其他表型相关，与焦虑、抑郁、神经性厌食症和图雷特综合征等精神疾病呈正相关，与炎症性肠病、教育程度和体重指数呈负相关。这有助于进一步了解强迫症的病因和发病机制78。
在结论和讨论部分，此次研究取得了多项重要成果。一方面，研究确定了 30 个独立的全基因组显著位点，尽管常见 SNP 仅解释了 6.7% 的强迫症风险变异，但更同质的亚组遗传度更高。另一方面，研究还确定了 25 个可信的因果基因，这些基因位于大脑相关区域，且部分基因与其他精神疾病相关区域重叠。此外，研究发现强迫症在多种组织和细胞类型中存在显著的遗传信号富集，且与多种精神疾病存在遗传相关性。这些发现为深入理解强迫症的遗传基础和生物学机制提供了重要线索，也为后续研究指明了方向，比如需要进一步探索常见和罕见遗传因素及其相互作用对强迫症风险的贡献，开展不同种族样本和性别特异性分析等。同时，研究结果也为药物再利用提供了潜在靶点，有望推动更有效治疗方法的开发。
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