编辑推荐：
本研究针对免疫检查点阻断(ICB)治疗响应率低的临床难题，揭示了肿瘤微环境(TME)中树突状细胞(DCs)的STAT3/STAT5转录平衡机制。通过开发新型STAT3靶向降解剂SD-36和SD-2301，研究人员证实STAT3通过抑制JAK2-STAT5通路阻碍DC成熟，而STAT3降解可重塑DC免疫原性，显著抑制晚期肿瘤和ICB耐药肿瘤生长。该研究发表于《Nature》，为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点和策略。
在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点阻断(ICB)虽然革新了癌症治疗格局，但多数患者仍面临治疗无效或耐药的困境。越来越多的证据表明，肿瘤微环境(TME)中功能受损的树突状细胞(DCs)是限制ICB疗效的关键因素。DCs作为专业的抗原呈递细胞，在激活T细胞抗肿瘤免疫中扮演着核心角色，但其在TME中的功能常被抑制。与此同时，信号转导和转录激活因子(STAT)家族成员STAT3和STAT5在免疫调控中的矛盾作用一直未得到阐明——STAT3通常介导免疫抑制，而STAT5则促进抗肿瘤免疫。这种复杂的调控关系如何影响DCs功能？能否通过干预这一平衡提升免疫治疗效果？这些问题成为领域内亟待解决的科学难题。
为回答这些问题，中国医学科学院等机构的研究团队在《Nature》发表了突破性研究成果。研究人员首先通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和批量RNA测序分析ICB治疗患者的肿瘤样本，发现DCs中STAT5/STAT3转录通路的平衡与临床疗效显著相关。随后利用基因敲除小鼠模型和新型蛋白降解技术，揭示了STAT3通过抑制JAK2-STAT5信号轴阻碍DCs成熟的分子机制，并开发出两种高效STAT3靶向降解剂，在多种肿瘤模型中验证了其治疗潜力。
关键技术方法包括：1) 对接受ICB治疗的肿瘤患者队列(cohort1-3)进行转录组分析；2) 构建cDC1特异性Stat3敲除小鼠(Stat3-/-)；3) 开发PROTAC技术介导的STAT3降解剂SD-36和SD-2301；4) 通过流式细胞术、免疫共沉淀和染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)解析信号通路；5) 建立MC38结肠癌、B16F10黑色素瘤等多肿瘤模型评估疗效。
STAT5和STAT3平衡决定DC功能与ICB疗效
通过分析72例接受ICB治疗的肿瘤样本，发现DCs高STAT5/STAT3比值与患者生存期延长显著相关(p=0.0041)。单细胞测序显示，ICB治疗后应答者的DCs呈现STAT5信号增强而STAT3信号减弱的特点，在常规DCs(cDCs)中尤为明显。
STAT3抑制JAK2-STAT5驱动的DC成熟
利用Xcr1Cre介导的Stat3条件性敲除小鼠发现，Stat3-/- cDC1s中STAT5磷酸化(pSTAT5)水平显著升高。机制研究表明，STAT3通过阻碍GM-CSF受体(GMRβ)与JAK2-STAT5的相互作用，抑制DCs表面MHC I/II和共刺激分子(CD80/CD86)表达。RNA-seq证实Stat3缺失上调抗原呈递和IL-12产生相关基因。
STAT3降解剂重塑抗肿瘤免疫
开发的PROTAC降解剂SD-36可选择性降解DCs内STAT3，剂量依赖性地增强STAT5激活(p<0.0001)。在B16F10(ICB耐药)、MC38和4T1转移瘤模型中，SD-36单药使肿瘤体积缩小50%以上(p<0.01)，并增加肿瘤浸润性CD8+ T细胞中IFNγ+和GZMB+亚群。优化后的降解剂SD-2301疗效更强，5 mg/kg剂量即可显著抑制肿瘤生长，且与抗PD-L1抗体产生协同效应。
DCs是STAT3降解剂的直接靶点
实验证实STAT3降解剂的抗肿瘤作用完全依赖于DCs——在Batf3-/-(缺乏cDC1s)小鼠中无效，而输注Stat3+/+ cDC1s可恢复疗效。药物代谢显示DCs内SD-36浓度是肿瘤细胞的4倍，选择性降解DCs内STAT3而不影响其他细胞。
这项研究首次阐明了STAT3/STAT5转录平衡在DCs中的核心调控作用，突破了传统STAT3抑制剂的局限性。创新的PROTAC技术实现了DCs内STAT3的特异性降解，避免了JAK2抑制剂对STAT5通路的全局影响。临床转化方面，SD-2301已显示出优于临床前候选药物的特性：在1μM浓度下可降解>90% STAT3蛋白，且对STAT1/2/4/6无影响；药代动力学显示其血浆半衰期达7.3小时，适合临床给药方案。这些发现为克服ICB耐药提供了新思路，STAT3降解剂有望成为治疗晚期/转移性肿瘤的突破性疗法。
研究还提出了"转录平衡重编程"的创新概念——通过精确调控对立转录因子的平衡而非单一通路抑制，可更有效地逆转TME免疫抑制。该策略不仅适用于肿瘤免疫，也为自身免疫性疾病等免疫失调相关疾病的治疗开辟了新途径。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
