《Nature》NYU 研究揭示氨基酸限制对体重惊人影响

时间：2025年5月22日

来源：Nature

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【编辑推荐】为应对肥胖及代谢疾病，研究人员探究氨基酸限制对体重的影响。发现半胱氨酸限制通过激活整合应激反应（ISR）、氧化应激反应（OSR），降低辅酶 A（CoA）水平，引发代谢重编程，致小鼠 1 周体重降 30%。为代谢疾病干预提供新方向。

肥胖正以惊人的速度在全球范围内蔓延，成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。据统计，约 40% 的美国人口和全球六分之一的个体受肥胖困扰，其引发的糖尿病、心血管疾病等代谢疾病给社会带来沉重负担。尽管人们尝试了多种饮食干预手段，如限制碳水化合物、脂肪等，但效果有限，寻找更有效的干预策略迫在眉睫。在此背景下，纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员开展了关于氨基酸限制与体重调控的研究，相关成果发表在《Nature》杂志上，为肥胖及代谢疾病的防治提供了新视角。

为探究不同氨基酸限制对体重的影响，研究人员以小鼠为模型，开展了一系列实验。研究人员主要运用了基因敲除技术（如 Cse 敲除小鼠）、代谢笼监测、RNA 测序（RNA-seq）、代谢组学分析、免疫组织化学染色等技术方法。通过构建特定氨基酸缺失的饮食模型，监测小鼠体重、代谢参数及相关分子变化，深入解析半胱氨酸限制诱导体重减轻的机制。

半胱氨酸缺乏诱导快速且可逆的体重减轻

研究发现，在多种氨基酸限制中，半胱氨酸缺乏对小鼠体重的影响最为显著。在 Cse 敲除小鼠中，无半胱氨酸饮食可使小鼠在 1 周内体重减轻 30%，且这种体重减轻具有可逆性，恢复正常饮食后体重可迅速回升。通过对比其他必需氨基酸限制的效果，证实半胱氨酸限制的独特作用，其体重减轻幅度远超其他氨基酸限制组，且与食物摄入量减少无直接关联，即使在热中性条件下，半胱氨酸缺乏仍能导致显著体重减轻，表明其作用机制独立于能量摄入。

半胱氨酸缺乏引发代谢重编程与脂肪消耗

代谢分析表明，半胱氨酸缺乏导致小鼠呼吸交换比率（RER）降低，提示脂肪氧化增加。DEXA 扫描显示，半胱氨酸缺乏小鼠体内脂肪含量显著减少，白色脂肪组织出现 “褐变” 现象，即白色脂肪细胞转变为具有产热功能的棕色脂肪样细胞，这一过程伴随着解偶联蛋白 1（UCP1）的表达增加。组织学观察发现，半胱氨酸缺乏诱导脂肪细胞内脂滴分解，但未检测到细胞凋亡，表明体重减轻主要源于脂肪消耗而非细胞死亡。同时，肝脏中脂质合成相关基因（如 SREBP1）表达下调，而脂质分解和转运相关基因表达上调，进一步证实半胱氨酸缺乏对脂质代谢的重塑作用。

整合应激反应与氧化应激反应的协同作用

机制研究表明，半胱氨酸缺乏同时激活整合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR）。ISR 通过 GCN2 激酶检测到未负载的 tRNA，磷酸化翻译起始因子 eIF2α，抑制全局翻译的同时促进 ATF4 等转录因子的表达，进而诱导 FGF21 和 GDF15 等应激激素的分泌。OSR 则因半胱氨酸缺乏导致谷胱甘肽（GSH）合成减少，激活 NRF2 信号通路，诱导抗氧化基因表达。两者相互协同，共同促进体重减轻。基因敲除实验证实，GDF15 和 FGF21 的缺失可部分抑制半胱氨酸缺乏诱导的体重减轻，表明这两种激素在体重调控中发挥重要作用。

辅酶 A 缺乏介导代谢低效与能量失衡

半胱氨酸在辅酶 A（CoA）合成中具有关键作用，其缺乏导致肝脏和肌肉中 CoA 水平显著降低。CoA 作为能量代谢的核心分子，其缺乏引发三羧酸循环（TCA cycle）功能障碍，导致丙酮酸、柠檬酸、α- 酮戊二酸等代谢中间产物在尿液中排泄增加，能量代谢转向低效的无氧糖酵解。同时，CoA 缺乏影响线粒体功能，抑制氧化磷酸化，迫使机体依赖脂肪分解供能。补充泛酸（维生素 B5）虽能部分恢复 CoA 水平，但无法完全逆转体重减轻，表明半胱氨酸缺乏通过多途径影响代谢稳态。

研究结论与意义

本研究揭示了半胱氨酸缺乏通过耗竭 GSH 和 CoA，激活 ISR 和 OSR，诱导代谢重编程和能量代谢低效，从而导致快速体重减轻的分子机制。研究结果表明，半胱氨酸限制在体重调控中具有独特作用，为肥胖及代谢疾病的防治提供了新的靶点和策略。尽管半胱氨酸作为非必需氨基酸，其在特定遗传背景（如 CSE 突变）下成为必需氨基酸，这一发现拓展了对氨基酸代谢与代谢疾病关系的认识。未来，深入探究半胱氨酸代谢调控的分子网络，有望开发出更安全有效的代谢疾病干预手段。