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这篇综述深入探讨了肿瘤治疗中药物耐受性持续存在细胞（DTPs）的核心机制，揭示了其通过表观遗传（H3K9me3）、代谢重编程（OXPHOS/FAM）和免疫逃逸（PD-L1/CD70）等多维度适应性生存策略，并创新性提出靶向合成致死（GPX4抑制剂）、动态给药模型和免疫协同干预等突破性治疗思路，为克服肿瘤复发耐药提供了全新范式。
在肿瘤治疗领域，药物诱导的耐受性持续存在细胞（DTPs）已成为临床治愈的主要障碍。这类细胞在靶向治疗（TKIs）和免疫治疗后仍能存活，并最终导致肿瘤复发和转移。最新研究揭示了DTPs独特的生物学特性——它们既不同于完全耐药细胞，也区别于普通肿瘤干细胞（CSCs），而是具有可逆性药物敏感性和表观遗传记忆的"中间态"细胞群体。
从进化医学视角看，DTPs的形成犹如肿瘤细胞的"拉马克式适应"。治疗压力下，肿瘤细胞通过组蛋白修饰（SETDB1/EZH2介导的H3K27me3）、DNA甲基化（DNMT调控）和RNA修饰（m6A/miR-371-3p）等表观遗传重塑，激活生存程序。特别值得注意的是O-GlcNAc糖基化（OGT催化）这种新型修饰，它能稳定应激相关转录因子（如NRF2/ATF4），促进抗氧化防御系统（GPX4/ALDH）的表达。
代谢灵活性是DTPs的另一大特征。当糖酵解被抑制时，它们会迅速转向脂肪酸代谢（CPT1依赖）和线粒体氧化磷酸化（PINK1介导的线粒体自噬）。这种代谢转换虽然维持了能量供应，却产生了致命的代谢漏洞——铁死亡敏感性。实验证明，GPX4抑制剂（RSL3）可特异性清除这类代谢"成瘾"的DTPs。
肿瘤微环境（TME）在DTPs维持中扮演关键角色。治疗重塑的癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌IL-6/CCL11等因子构建保护性生态位；而ECM硬化则通过整合素β1-FAK-YAP通路传递机械信号。更棘手的是免疫微环境的重编程——CD70+ DTPs诱导T细胞耗竭，EOMES+组织驻留记忆T细胞（TRM）则形成免疫抑制屏障。
针对DTPs的干预策略呈现多元化趋势：表观遗传药物（BET抑制剂JQ1）可逆转耐药记忆；间歇给药方案利用ERK"反弹抑制"效应；而抗纤维化联合PD-1抑制剂则能破解基质屏障。最新临床前模型显示，靶向APOBEC3B可阻断"耐受-耐药"演化进程，这为根治性治疗带来了曙光。
未来研究需聚焦三个维度：液体活检监测表观遗传漂变、AI预测进化轨迹，以及生活方式干预（如运动/减压）调节肿瘤相关炎症。这种多尺度、动态化的治疗范式，或将最终攻克肿瘤持久存在的难题。
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