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这篇开创性研究通过构建三种秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis）的单细胞转录组图谱，揭示了神经元身份决定因子（如homeobox转录因子）在4500万年进化中的惊人保守性，同时发现神经递质受体和神经肽信号系统存在广泛分歧。研究采用scRNA-seq技术和CRISPR报告基因验证，首次在完整神经系统层面揭示了神经通讯通路是神经进化的最活跃靶点，并发现了一类新型神经元特异性分泌蛋白（NSSPs）。
神经细胞类型的保守与进化
研究团队通过构建三种秀丽隐杆线虫（C. elegans、C. briggsae和C. tropicalis）的单细胞转录组（scRNA-seq）图谱，系统比较了这些分化超过4500万年的物种的神经系统。令人惊讶的是，虽然神经元细胞类型身份高度保守，但神经信号通路却表现出显著的进化分歧。
研究发现同源异型盒（homeobox）转录因子是神经元类型最可靠的分类标志。通过CRISPR-Cas9技术构建的内源报告基因（如lim-6::gfp和ceh-32::gfp）验证了这些转录因子在三个物种中的表达模式高度保守。特别是RMD、RME和IL2类神经元的亚型特异性表达模式在进化中保持稳定。
基因表达进化的双轨模式
研究揭示了神经元基因表达进化的两种模式：感觉神经元倾向于使用物种特异性新基因（如GPCRs），而运动神经元则更保守地表达直系同源基因。嗅觉和化学感觉神经元表达的物种特异性基因数量比其他神经元类型高出21%-92%，这可能是对环境适应的结果。
神经递质信号的进化分歧
尽管神经递质（如谷氨酸、GABA和单胺类）的合成和囊泡转运基因表达高度保守，但受体系统却表现出惊人的进化可塑性。通过内源标记的eat-4/VGLUT、unc-25/GAD等报告基因证实，54%的神经元类型在至少一个物种中丧失或获得了某种神经递质受体。例如，GABAA受体亚基lgc-37在不同物种的神经元中表现出明显不同的表达模式。
神经肽信号网络的重构
研究发现神经肽前体基因（如nlp-3、nlp-18）及其受体在表达模式上存在显著分歧。然而有趣的是，尽管单个神经肽-受体对的表达发生变化，但整体神经肽连接组（connectome）的拓扑结构保持稳定。约70%-84%的细胞间连接在三个物种中保守存在，但只有1.2%的连接由相同的神经肽-受体对介导。
新型神经信号分子的发现
研究鉴定了一类新型神经元小分泌蛋白（NSSPs），这些蛋白长度小于200个氨基酸，具有信号肽但缺乏典型神经肽特征。通过unc-129启动子驱动的tagRFP融合蛋白证实，这些蛋白能在神经肌肉接头形成点状分布并被体腔细胞摄取，提示其可能作为新型信号分子发挥作用。
研究意义
这项工作首次在完整神经系统层面揭示了神经信号通路的进化规律：神经元身份决定机制高度保守，而神经通讯系统则具有显著可塑性。这一发现为理解神经系统进化提供了新视角，并为研究神经信号分子多样性开辟了新方向。特别是发现的NSSPs可能代表了一类新型神经调节物质，其功能值得进一步探索。
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