4篇Nature Medicine聚焦神经退行性疾病的蛋白质组特征

全球神经变性蛋白质组学联盟（GNPC）的成员近日开展了一系列研究。他们发现了与神经退行性疾病（ND）和衰老相关的血液蛋白标志物，提供了神经变性潜在标志物及相关治疗靶点的早期线索。

研究人员希望这份资源能推动生物标志物的发现，并帮助科学家了解神经退行性疾病的机制，进而支持阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的精准治疗。

强生公司神经科学发现与转化科学部门副总裁Simon Lovestone、盖茨风险投资公司（Gates Ventures）的Farhad Imam等人本周在《Nature》杂志上发表文章，详细介绍了新研究采用的方法和理论依据¹。

第一项研究成果发表在《Nature Medicine》杂志上，有加州大学旧金山分校、强生公司、隆德大学、GNPC等机构的研究人员参与，通讯作者为Farhad Imam ²。

研究人员利用SomaScan分析（SomaLogic）、Olink分析和质谱技术，对18,600多名参与者的35,000份血浆、血清或脑脊液样本开展了蛋白质组学分析，这些参与者来自德国、西班牙、荷兰、瑞典、英国和美国。

他们获得的数据覆盖了约2.5亿个蛋白测量值。结合各种疾病患者（包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症）的临床数据，研究人员开始揭示不同疾病类型中神经变性背后的生物学过程。

除了与疾病严重程度相关的蛋白质组特征外，研究团队还指出，在患有以上疾病且携带风险型APOE-ε4变异的个体中，存在一种特定的血浆蛋白质组模式。

在同期发表的另一篇《Nature Medicine》文章中，悉尼大学领导的研究团队详细介绍了这一成果³。这项研究以患有神经退行性疾病的APOE-ε4携带者为对象，重点研究了与免疫相关的血液蛋白质组特征。

他们发现，APOE-ε4赋予了一种生物学脆弱性，这种脆弱性是神经变性的必要但非充分条件，强调了必须考虑基因与环境的相互作用。

研究揭示了与APOE-ε4相关的促炎免疫特征在大脑、脑脊液和血浆中普遍存在，且与神经退行性疾病无关。这项研究将APOE-ε4定义为免疫调节因子，而不是AD特异性的风险基因。

在另一项研究中，斯坦福大学等机构的研究人员利用SomaScan技术分析了近2,200名个体血液和脑脊液样本中的蛋白质组模式，部分个体随着年龄增长而出现认知障碍⁴。他们发现了与健康衰老或认识障碍相关的蛋白质标志物或蛋白质比值，以及相关的遗传风险位点。

“总体而言，这项研究为了解人类脑屏障系统及其随年龄和疾病的破坏提供了分子层面的见解，对开发可渗透大脑的治疗药物具有重要意义，”作者们在文中写道。

此外，在《Nature Medicine》发表的另一项研究中，圣路易斯华盛顿大学、牛津大学等机构的研究人员对10,527份血浆样本进行分析，发现了神经退行性疾病特异性的蛋白质特征⁵。这些样本来自阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病和额颞叶痴呆患者以及对照个体。

研究人员发现，与免疫系统、糖酵解和基质组（matrisome）相关的通路在所有神经退行性疾病中富集，而疾病特异性的通路包括阿尔茨海默病中的凋亡过程、帕金森病中的内质网-吞噬体损伤，以及额颞叶痴呆中的血小板失调。

在一篇评论文章中，研究人员指出：“在不久的将来，这种创新将极大地促进神经退行性疾病的研究，并且在经过验证之后，拥有巨大潜力应用于临床试验和临床实践。”

相关文献：

1. Lovestone, S., Imam, F. & on behalf of the Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC) Scientific Steering Committee. The GNPC provides a proteomic resource for biomarker discovery and mechanistic insight in neurodegenerative disease. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00920-3

2. Imam, F., Saloner, R., Vogel, J.W. et al. The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03834-0

3. Shvetcov, A., Johnson, E.C.B., Winchester, L.M. et al. APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03835-z

4. Farinas, A., Rutledge, J., Bot, V.A. et al. Disruption of the cerebrospinal fluid–plasma protein balance in cognitive impairment and aging. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03831-3

5. Ali, M., Erabadda, B., Chen, Y. et al. Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03833-1