多组学肿瘤分析指导黑色素瘤治疗的可行性研究：前瞻性队列验证与临床转化应用

时间：2025年5月28日

来源：Nature Medicine

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本研究针对黑色素瘤治疗决策中缺乏多组学和功能技术支持的现状，通过前瞻性多中心观察性Tumor Profiler（TuPro）项目，对116例患者采用9种单细胞水平技术进行肿瘤分析。结果显示75%病例中多组学数据可有效指导治疗推荐，在标准治疗失败患者中客观缓解率达38%。该研究为精准肿瘤学中多组学技术的临床应用提供了可行性验证。

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，近年来虽然免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗取得了突破性进展，但多数患者仍面临疾病复发或进展的困境。临床指南主要基于群体水平的临床试验数据，难以满足个体化治疗需求。随着单细胞分辨率的组学技术发展，如何将这些高通量数据转化为临床可操作的决策支持成为关键挑战。

瑞士苏黎世大学医院等机构的研究团队开展了前瞻性多中心Tumor Profiler（TuPro）观察性研究，通过整合9种技术平台对116例黑色素瘤患者的126份样本进行分析，在4周内生成多达500GB/样本的数据。研究证明多组学肿瘤分析可显著提升治疗决策质量，相关成果发表在《Nature Medicine》。

研究采用的技术方法包括：单细胞DNA测序（scDNA-seq）和转录组测序（scRNA-seq）解析肿瘤异质性；成像质谱流式（IMC）和飞行时间质谱流式（CyTOF）进行靶向蛋白质组分析；数据非依赖性采集（DIA）质谱进行蛋白质分型；药物表型分析（Pharmacoscopy）和迭代间接免疫荧光（4iDRP）评估药物敏感性；靶向二代测序（NGS）和数字病理（DigiPath）作为标准对照。

患者队列和样本特征显示，研究纳入116例各亚型黑色素瘤患者，分为辅助治疗组（13例）、姑息标准治疗组（45例）和超标准治疗组（37例）。中位随访20.5个月期间，62.4%患者死亡。TuPro快速诊断流程成功在4周内完成从活检到分子肿瘤委员会（MTB）报告的全流程，41例样本完成全部9种技术分析。

在治疗推荐方面，MTB从40,000个潜在标志物中筛选出54个关键标志物指导治疗决策。肿瘤突变负荷（TMB）、BRAF突变、HLA-ABC表达、PD-L1水平和pERK磷酸化是最常采用的标志物。多组学数据（诊断水平3）使MTB推荐符合率较常规诊断提升39%。

临床结局分析显示，超标准治疗组患者接受高度个体化的多标志物驱动治疗，客观缓解率（ORR）达38%，疾病控制率54%。中位无进展生存期（PFS）为6.04个月，在三线及以上治疗患者中仍保持5.35个月。与历史对照的匹配分析表明，TuPro指导的治疗在难治性患者中显著改善预后。

该研究首次系统验证了多组学肿瘤分析在临床决策中的可行性，建立了从样本到治疗的标准化流程。特别值得注意的是，研究证明仅需3-4种关键技术（NGS、Pharmacoscopy、IMC和scRNA-seq）组合即可覆盖97%患者的标志物检测需求，将单样本成本控制在临床可接受范围（4,602-7,336瑞士法郎）。这些发现为精准肿瘤学的实际应用提供了重要范式，也为后续随机对照试验的设计奠定了基础。

讨论部分强调，虽然当前标志物选择仍依赖专家经验，但随着人工智能技术的发展，未来有望更全面地挖掘多组学数据的预测价值。研究也存在样本量有限、非随机设计等局限性，但为黑色素瘤等难治性肿瘤的个体化治疗开辟了新途径。特别在标准治疗失败患者中，多标志物驱动的超标准治疗方案展现出令人鼓舞的疗效，提示整合分子和功能特征的精准策略可能突破现有治疗瓶颈。