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肿瘤微环境中乳酸抑制NK细胞抗肿瘤活性的机制一直未明。研究人员发现乳酸诱导的赖氨酸乳酸化修饰(Kla)会破坏NK细胞的NAD+
代谢和线粒体功能，而联合应用烟酰胺核苷(NAD+
前体)和厚朴酚(SIRT3激活剂)可通过调控ROCK1-DRP1通路减少Kla，显著恢复NK细胞的线粒体形态及抗白血病活性，为基于NK细胞的免疫治疗提供了新靶点。
肿瘤细胞释放的乳酸被发现会抑制自然杀伤(NK)细胞的抗肿瘤反应。最新研究揭示了其中关键机制：乳酸会驱动NK细胞内发生赖氨酸乳酸化修饰(Kla)，这种翻译后修饰导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+
)代谢紊乱、线粒体碎片化，最终削弱细胞毒性。有趣的是，当研究人员联合使用NAD+
前体物质烟酰胺核苷和线粒体去乙酰化酶SIRT3激活剂厚朴酚时，发现能显著降低细胞内Kla水平。这种"双管齐下"的治疗策略通过特异性调控ROCK1蛋白的乳酸化修饰，阻断了ROCK1-DRP1信号通路对线粒体分裂的促进作用，使线粒体恢复正常形态。在白血病模型中，该组合疗法成功恢复了NK细胞的体内外抗肿瘤活性。这项研究不仅首次阐明乳酸化修饰如何"瘫痪"NK细胞功能，更为突破肿瘤微环境免疫抑制提供了精准干预策略——靶向Kla或可成为增强NK细胞免疫疗法的新突破口。
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