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本研究揭示了疟原虫表面蛋白RIFINs通过结合NK细胞抑制性受体KIR2DL1和激活性受体KIR2DS1的双重调控机制。日本大阪大学等机构研究人员通过结构生物学和功能实验证实，RIFINs不仅能抑制KIR2DL1+ NK细胞活性，还能激活KIR2DS1+ NK细胞，为理解疟疾免疫逃逸和宿主防御提供了新视角。该发现为开发靶向NK细胞的疟疾治疗策略奠定基础，发表于《Nature》。
疟疾是全球最致命的寄生虫病之一，其病原体恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)进化出精妙的免疫逃逸机制。研究发现疟原虫感染的红细胞表面表达重复散布家族蛋白(RIFINs)，这类蛋白能与宿主免疫抑制受体结合，但对其激活免疫受体的能力知之甚少。更关键的是，虽然已知杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)家族包含配对的抑制性和激活性成员，但迄今未发现病原体衍生的激活性KIR配体。这一知识空白限制了人们对感染过程中NK细胞双向调控机制的理解。
日本大阪大学联合牛津大学等机构的研究团队在《Nature》发表重要成果，首次揭示RIFINs能同时结合抑制性受体KIR2DL1和激活性受体KIR2DS1，通过结构解析和功能实验阐明了疟原虫调控宿主免疫的双刃剑机制。研究不仅发现了一类新的病原体衍生配体，还为理解宿主-病原体协同进化提供了范例。
研究采用多学科技术手段：通过流式分选从泰国野外分离的疟原虫株中鉴定KIR2DL1结合型RIFINs；构建RIFIN表达文库进行高通量筛选；运用X射线晶体学解析RIFIN-KIR复合物结构（分辨率2.17-2.89Å）；表面等离子共振(SPR)定量结合亲和力；建立报告基因系统和原代NK细胞功能实验验证信号传导；采用支持脂质双层(SLB)技术实时观察免疫突触形成。所有实验均使用日本红十字会提供的伦理审批血液样本。
【Identification of KIR2DL1-binding RIFINs】
研究人员首先发现泰国分离株Lek174的感染红细胞能与KIR2DL1-Fc结合。通过表达文库筛选和系统发育分析，在3D7实验室株中鉴定出16个KIR2DL1结合型RIFINs，其中14个属于同一进化分支。来自非洲和亚洲的4个野外分离株均含有该分支RIFINs，显示其广泛保守性。
【Structures of RIFIN-KIR2DL1 complexes】
晶体结构显示RBK21和KEN-01通过螺旋束末端的延伸环与KIR2DL1的D1结构域结合，形成以L224/F242疏水核心为中心的界面。尽管序列相似性仅35%，不同RIFINs通过保守结构框架维持结合能力，但表面残基高度变异，提示抗原逃逸进化。
【RIFINs can signal through KIR2DL1】
报告系统证实RBK21能触发KIR2DL1-PILRβ信号通路。共培养实验显示RBK21可抑制KIR2DL1+
NK细胞的CD107a表达和IFN-γ/TNF-α分泌，SLB实验观察到穿孔素沉积减少，证实其免疫抑制功能。
【RIFINs bind activating receptor KIR2DS1】
关键发现是KIR2DL1结合型RIFINs也能结合KIR2DS1（KD
≈1.7μM）。与抑制效应相反，RBK21通过KIR2DS1激活NK细胞，显著提升CD107a和细胞因子表达，首次证实病原体蛋白可直接激活激活性KIR。
这项研究突破性地揭示了疟原虫RIFINs的双重免疫调控功能：既通过KIR2DL1抑制NK细胞活性促进免疫逃逸，又通过KIR2DS1激活特定NK亚群协助病原体清除。结构分析显示KIR2DL1/S1的RIFIN结合界面在进化中高度保守，而MHC-I结合界面在KIR2DS1发生突变（T91K），完美诠释了"配对受体"的进化逻辑。发现10%的RIFIN属于KIR结合分支，且广泛存在于地理隔离株中，表明这是疟原虫的关键免疫调控策略。该研究为理解NK细胞在感染中的双重角色提供范式，也为开发基于KIR靶向的疟疾治疗策略奠定基础。
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