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综述：癌症中的细胞衰老

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这篇综述深入探讨了细胞衰老（Senescence）在癌症中的双重作用：既是抑癌屏障（通过p16INK4a /p53通路诱导细胞周期停滞），又通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。文章系统梳理了衰老标志物（如SA-β-Gal）、驱动因素（如PTEN缺失诱导的PICS）、微环境互作（如CAFs和MDSCs），并展望了靶向治疗策略（如senolytics清除衰老细胞和"one-two punch"联合疗法），为癌症治疗提供新视角。

衰老在癌症中的矛盾角色

细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，由内在和外在压力因素诱导。这一过程最初由Hayflick和Moorhead在1961年描述为成纤维细胞连续培养后的复制性衰老，现已被确认为关键的肿瘤抑制机制和衰老标志。衰老细胞（SnCs）虽失去增殖能力，却保持代谢活性，通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）深刻影响微环境。

癌症中衰老的标志特征

区别于静息肿瘤细胞，衰老肿瘤细胞对促有丝分裂刺激无反应，其核心特征包括：

1. 细胞周期调控：依赖p16^INK4a
   、p21^Cip1/Waf1
   等周期蛋白依赖性激酶抑制剂的持续上调，但近期研究发现某些淋巴瘤中化疗诱导的衰老细胞可通过WNT信号重新进入周期。
2. 表观遗传重塑：衰老相关异染色质 foci（SAHF）将增殖相关基因（如E2F靶标）隔离至转录抑制区域。
3. SASPome多样性：超越传统的细胞因子（IL-6/IL-8），涵盖外泌体、线粒体DNA、脂质介质（如PGE₂
   ）等，通过cGAS-STING通路激活炎症反应。

驱动癌症衰老的关键因素

• 癌基因激活：RAS、BRAF^V600E
  等通过复制应激触发衰老（OIS）
• 抑癌基因缺失：PTEN缺失通过AKT-mTOR轴诱导衰老（PICS）
• 治疗诱导：化疗（如多西他赛）、放疗及靶向药物（CDK4/6抑制剂）通过DNA损伤反应引发TIS

衰老在肿瘤中的双刃剑效应

抑癌作用：

• SASP通过IL-6/TGF-β自分泌强化周期停滞
• 招募NK细胞和CD8⁺
  T细胞清除癌前肝细胞（小鼠模型证实）

促癌机制：

• SASP组分（如MMPs、GDF15）促进血管生成和EMT
• 衰老前列腺癌细胞分泌mtDNA激活PMN-MDSCs的免疫抑制功能
• 衰老逃逸：部分淋巴瘤细胞通过端粒酶再激活恢复增殖

微环境中的衰老网络

基质细胞：

• 衰老CAFs（SenCAFs）通过IL-8促进胰腺癌侵袭
• 衰老内皮细胞分泌CXCL11加速乳腺癌转移

免疫细胞：

• 衰老T细胞高表达CD57/KLRG1但丧失细胞毒性
• 衰老样中性粒细胞（dcTRAIL-R1⁺
  ）通过VEGFA促血管生成

靶向治疗新策略

促衰老疗法：

• CDK4/6抑制剂（帕博西尼）联合MEK抑制剂诱导免疫原性SASP
• 放射性药物（如Ra-223）通过α粒子诱发DNA损伤性衰老

清除衰老细胞：

• Senolytics：ABT-263靶向BCL-2家族，CAR-T细胞特异性清除p16⁺
  细胞
• Senomorphics：JAK2抑制剂鲁索替尼重塑免疫抑制性SASP

AI赋能检测：

• 深度学习工具Deep-SeSMo通过形态识别衰老细胞
• SIT算法解析单细胞转录组揭示SnCs异质性

未来挑战与展望

当前需解决SASP检测标准化、组织特异性阈值设定等问题。免疫细胞衰老（如NK细胞获得CD57标记）的调控机制仍是蓝海领域。结合液体活检和多重SASP因子分析，有望实现衰老靶向治疗的精准分层。

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