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CSF1R+ 髓系-单核细胞通过PGE2 -EP2/4轴驱动B细胞淋巴瘤CAR-T治疗耐药机制及联合靶向策略

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本研究揭示了B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中CSF1R+ CD14+ CD68+ LAMM细胞（淋巴瘤相关髓系-单核细胞）通过PGE2 -EP2/4信号轴抑制CAR-T细胞功能的分子机制，并通过CSF1R阻断联合治疗在小鼠模型中实现肿瘤微环境（TME）重编程，为克服CAR-T耐药提供了新靶点。

研究背景

尽管CD19靶向CAR-T细胞疗法在复发/难治性侵袭性B-NHL中取得突破，约60%患者仍面临治疗失败。既往研究多关注肿瘤细胞抗原逃逸或CAR-T_reg
细胞扩增，而本研究首次系统揭示肿瘤微环境（TME）中髓系-单核细胞的免疫抑制机制。

核心发现

1. LAMM细胞特征与临床关联
通过高维分析（单细胞RNA测序、成像质谱等）发现：

• CSF1R⁺
  CD14⁺
  CD68⁺
  LAMM细胞在非持久缓解（NDR）患者中显著富集，其基因特征（含IL10、PTGS2等）与不良预后显著相关
• 空间分析显示LAMM细胞包围肿瘤血管，导致CD8⁺
  T细胞排斥现象

2. 分子机制解析

• 发育路径：scRNA-seq追踪显示LAMM细胞源自CD33⁺
  髓系前体，通过CSF1R-PI3K/AKT信号驱动分化
• 免疫抑制轴：
  • 细胞互作分析揭示LAMM通过PGE₂
    -EP2/4轴直接抑制CAR-T细胞IL-2敏感性和线粒体功能
  • CRISPR敲除EP2/4可逆转CAR-T细胞功能障碍
  • LAMM细胞同时通过CD86-CTLA4通路激活T_reg
    细胞

3. 治疗策略验证
在自发淋巴瘤小鼠模型（PPMBC）中：

• CSF1R抑制剂（aCSF1R）选择性清除LAMM细胞，恢复T细胞浸润
• 联合治疗组显示：
  • 肿瘤血管正常化（CD31⁺
    内皮细胞周覆盖率提升）
  • CAR-T扩增增强3倍
  • 长期完全缓解率达80%

临床意义

研究提出"TME重编程"新策略：

• CSF1R抑制剂（如已获批的pexidartinib）可快速转化应用于临床
• 双靶向EP2/4的CAR-T设计有望突破实体瘤治疗瓶颈
• 首次发现CSF1R阻断可同步降低细胞因子释放综合征（CRS）相关IL6、IFNγ水平

创新性亮点

• 多组学整合：首次将患者样本scRNA-seq数据与自体小鼠模型动态验证结合
• 机制深度：从LAMM发育轨迹到PGE₂
  代谢调控的全链条解析
• 转化明确：临床前数据直接支持II期试验设计

待解决问题

• LAMM细胞在不同淋巴瘤亚型（如滤泡性vs弥漫大B）中的异质性
• CSF1R抑制后可能出现的代偿性纤维化风险
• 人类EP2/4双抗与CAR-T联用的最佳时序

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