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来自Rousseau团队的研究人员通过定制化学诱变策略，在免疫抵抗肿瘤模型中诱导错配修复缺陷（MMRd）基因型。研究发现替莫唑胺（TMZ）联合顺铂通过表观遗传沉默Msh2 引发高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性，显著增强PD-1阻断疗效，为免疫治疗耐药患者提供新策略。
这项突破性研究揭示了如何通过"分子剪刀"组合——替莫唑胺(TMZ)和顺铂，在顽固肿瘤中人工制造错配修复缺陷(MMRd)状态。就像给免疫系统安装"突变雷达"，这种化学组合拳能表观遗传关闭Msh2
基因，导致DNA修复系统瘫痪，产生海量插入缺失突变(indels)和微卫星不稳定特征。
在实验室模型中，这种人为制造的基因混乱竟意外激活了免疫系统的"敌我识别"能力：处理后的肿瘤细胞不仅出现典型MMRd特征的高肿瘤突变负荷(TMB)，还对PD-1抑制剂重新敏感。更妙的是，全身给药时药物精准靶向肿瘤组织，健康细胞安然无恙。
虽然18例临床难治性结直肠癌患者暂未观察到客观缓解，但循环DNA中检测到的MMRd特征如同"分子指纹"，证明该策略具有临床转化潜力。这项研究开创性地证明，通过化学诱变人为制造基因组不稳定性，可能是破解免疫治疗耐药困局的一把金钥匙。
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