多模态扰动技术：整合成像与测序的哺乳动物组织原位基因功能解析平台

时间：2025年6月13日

来源：Cell

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来自Cell期刊的研究团队开发了Perturb-Multimodal（Perturb-Multi）平台，通过结合原位成像（RCA-MERFISH）与单细胞测序（scRNA-seq），首次实现哺乳动物组织中CRISPR筛选的多模态表型解析。该技术同步捕获基因型、转录组和亚细胞形态特征，揭示了肝脏代谢（如zonation）、未折叠蛋白反应（UPR）和脂肪变性（steatosis）的遗传调控网络，为组织功能研究提供了革命性工具。

这项突破性研究构建了名为Perturb-Multimodal（扰动多模态）的创新平台，巧妙地将高通量成像技术与单细胞RNA测序(scRNA-seq)相结合，直接在完整哺乳动物组织中开展规模化基因功能研究。通过RCA-MERFISH成像技术，科学家们首次实现了对细胞原位基因型、多组学RNA-蛋白表型以及亚细胞形态特征的同步捕获；而改良的固定细胞Perturb-seq技术则保留了体内CRISPR筛选后的完整转录组信息。

研究团队将该系统应用于小鼠肝脏模型，系统解析了数百种基因扰动对组织功能的影响。数据显示，该方法能精准揭示肝细胞分区化(zonation)的动态调控机制、未折叠蛋白反应(UPR)的遗传调控网络，以及脂肪变性(steatosis)的分子开关。这些发现不仅为理解复杂组织生理提供了全新视角，其生成的多模态数据集更将成为训练人工智能细胞功能模型的宝贵资源。

这项技术的亮点在于：1）首创"成像-测序"双模态CRISPR筛选；2）突破性地实现固定组织的原位基因型-表型关联；3）提供亚细胞分辨率的多维表型图谱。正如研究者所言，Perturb-Multi平台将加速揭示组织生理的遗传基础，推动精准医学时代的到来。