顺铂与替莫唑胺联合治疗通过诱导超突变和免疫监视重塑肿瘤微环境

时间：2025年6月13日

来源：Cancer Cell

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这篇研究揭示了顺铂（CDDP）与替莫唑胺（TMZ）联合治疗通过下调错配修复（MMR）系统（MSH2/MSH6），诱导肿瘤细胞超突变（TMB增加）和新抗原生成，从而激活CD8+ T细胞介导的免疫监视，并在抗PD-1（aPD-1）联合治疗中显著增强疗效。该发现为免疫治疗难治性MMR完整（MMRp）的结直肠癌（CRC）和乳腺癌提供了转化潜力。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICB）在错配修复缺陷（MMRd）肿瘤中疗效显著，但仅适用于不足5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者。多数MMR完整（MMRp）肿瘤对免疫治疗无响应，亟需策略将其从“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。既往研究表明，化疗可能通过增加肿瘤突变负荷（TMB）和调节微环境增强免疫原性，但具体机制和最佳药物组合尚不明确。

实验设计与关键发现

研究团队设计了一套体外-体内联合实验流程：

体外化疗“启动”：在CRC（CT26）和乳腺癌（TS/A）模型中，采用间歇性给药（2天治疗+3-5天恢复，共12周期）模拟临床方案，测试CDDP、TMZ单药及联合用药，并与临床标准方案FOLFOXIRI（5FU+奥沙利铂+伊立替康）对比。
免疫原性评估：将化疗启动后的细胞接种至免疫缺陷（NODSCID）和免疫健全（BALB/c）小鼠，观察肿瘤生长和免疫排斥。

核心发现：

MMR系统调控：CDDP-TMZ组合特异性下调MutSα复合物（MSH2/MSH6），而单药或其他化疗方案无此效应。蛋白表达降低持续至治疗后12周，且无基因突变证据，提示表观遗传调控。
突变特征：CDDP-TMZ组同时出现TMZ相关签名SBS11和铂类相关签名SBS31/35，且SBS31在免疫编辑突变中富集（占26%），提示铂类诱导突变更易被免疫系统识别。
新抗原与免疫编辑：联合治疗使TMB增加15-18突变/Mb，60%的新抗原在免疫健全小鼠中被选择性清除。免疫编辑突变的中位等位基因频率（11.49%）显著高于中性突变（4.76%），证实高克隆性突变更具免疫原性。

机制解析

免疫依赖性：CD8⁺
T细胞耗竭完全阻断肿瘤排斥，而CD4⁺
T细胞耗竭增强疗效，可能与调节性T细胞（Treg）减少有关。
免疫记忆：成功排斥CDDP-TMZ启动肿瘤的小鼠对后续未处理肿瘤攻击具有保护性，但需预先免疫激活，提示新抗原诱导的交叉免疫反应。
微环境重塑：短期（2周期）CDDP-TMZ治疗即显著增加细胞毒性NK细胞（穿孔素⁺
颗粒酶B⁺
）并减少M2型巨噬细胞，为免疫检查点抑制剂协同作用奠定基础。