硫酸化糖胺聚糖介导的脂蛋白摄取：肿瘤抵抗铁死亡的关键机制

时间：2025年6月12日

来源：Nature

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为解决肿瘤如何利用外源脂质抵抗铁死亡的科学问题，研究人员通过功能遗传筛选发现，依赖硫酸化糖胺聚糖（GAGs）的脂蛋白摄取是癌症铁死亡敏感性的核心调控因素。该研究揭示脂蛋白通过递送α-生育酚（α-toc）抑制铁死亡，靶向GAG生物合成可显著增强肿瘤对铁死亡的敏感性，为脂代谢异常肿瘤（如肾透明细胞癌）提供了新的治疗靶点。

脂质作为癌细胞结构和信号传导的关键组分¹
，其获取机制备受关注。最新研究揭示，循环系统中脂蛋白的摄取能力竟是决定癌症铁死亡（ferroptosis）敏感性的"生死开关"。通过全基因组筛选，科学家发现硫酸化糖胺聚糖（sulfated GAGs）锚定在细胞表面蛋白聚糖上，形成独特的"脂蛋白捕获网"。当富含α-生育酚（α-toc）的脂蛋白被内化后，这种维生素E家族成员能有效中和脂质过氧化，使肿瘤细胞获得强大的抗铁死亡能力。

基因编辑实验显示，阻断GAG生物合成或酶解细胞表面GAGs后，肿瘤细胞对铁死亡的敏感性显著提升，小鼠模型中的肿瘤生长也受到明显抑制。值得注意的是，人类肾透明细胞癌组织中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate）水平和脂蛋白源性α-toc含量均显著高于正常肾组织，这为这类"脂质成瘾"型肿瘤的靶向治疗提供了新思路。该研究不仅阐明了GAG-脂蛋白轴在肿瘤抗氧化防御中的核心作用，更为代谢干预抗癌策略开辟了新途径。